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        維生素D結(jié)合蛋白在良性陣發(fā)性位置性眩暈患者血清中的表達(dá)及與復(fù)發(fā)的關(guān)系*

        2021-05-10 07:45:22舒艷許學(xué)杰夏靜
        關(guān)鍵詞:耳垢維生素血清

        舒艷,許學(xué)杰,夏靜

        (四川綿陽(yáng)四〇四醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,四川 綿陽(yáng)621000)

        良性陣發(fā)性位置性眩暈(benign paroxysmal positional vertigo,BPPV)是最常見(jiàn)的外周性眩暈,主要表現(xiàn)為突然、短暫的旋轉(zhuǎn)感覺(jué),并伴有眼球震顫,嚴(yán)重者可能引起惡心、嘔吐,并嚴(yán)重妨礙日常生活[1]。有研究認(rèn)為,BPPV 是由于耳垢從橢圓囊脫落移位至半規(guī)管引起的,表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的旋轉(zhuǎn)性眩暈,占眩暈患者的17%~42%[2]。目前主要采用耳道復(fù)位術(shù)將耳垢移回橢圓囊治療BPPV。然而,BPPV 的復(fù)發(fā)率較高,1/3~1/2 患者在3年后復(fù)發(fā),大多數(shù)患者復(fù)發(fā)發(fā)生在第1年[3]。由于復(fù)發(fā)率高,患者的生活質(zhì)量和日?;顒?dòng)能力都嚴(yán)重下降。目前大部分BPPV 病因尚無(wú)定論,慢性中耳炎、耳硬化癥、耳部手術(shù)等均可導(dǎo)致耳垢脫落;高血壓、偏頭痛和高血脂等是BPPV 的獨(dú)立好發(fā)因素;維生素D 缺乏癥、痛風(fēng)等可能是病因[4]。因此,了解BPPV 的發(fā)病機(jī)制對(duì)于緩解癥狀和預(yù)防復(fù)發(fā)十分必要。25-羥維生素D [25-hydroxyvitamin D, 25(OH)D]是維生素D的主要存在形式。有研究發(fā)現(xiàn),BPPV 患者血清25(OH)D 水平顯著下降,與BPPV 的發(fā)生及復(fù)發(fā)關(guān)系密切[5]。維生素D 結(jié)合蛋白(vitamin D binding protein, DBP)能夠運(yùn)輸血液中大部分的25(OH)D,并發(fā)揮免疫功能。慢性頭痛和神經(jīng)性疼痛患者的血清DBP 水平降低[6]。鑒于25(OH)D 與BPPV 關(guān)系密切,并受DBP 調(diào)節(jié),本研究通過(guò)分析BPPV 患者血清DBP 水平及與復(fù)發(fā)的關(guān)系,探究DBP 對(duì)BPPV 患者復(fù)發(fā)的評(píng)估價(jià)值,以期降低BPPV 患者不良預(yù)后的發(fā)生率。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選取2016年2月—2018年2月四川綿陽(yáng)四〇四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的BPPV 患者318 例作為觀察組,所有患者經(jīng)Dix-Hallpike 試驗(yàn)及翻滾試驗(yàn)測(cè)試確診[7],再經(jīng)手法復(fù)位治療,1 周后復(fù)查確認(rèn)治療成功,并隨訪1年。根據(jù)隨訪1年后是否復(fù)發(fā)將觀察組患者分為復(fù)發(fā)組(62 例)和未復(fù)發(fā)組(256 例)。另取同期本院300 例健康體檢者作為對(duì)照組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施,所有研究對(duì)象家屬簽署知情同意書(shū)。

        1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

        1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①臨床出現(xiàn)因頭位改變而誘發(fā)的短暫眩暈發(fā)作;②出現(xiàn)過(guò)反復(fù)發(fā)作性眩暈,持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘,甚至數(shù)小時(shí);③Dix-Hallpike 誘發(fā)試驗(yàn)或平臥側(cè)頭試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)眩暈癥狀;④臨床資料完整。

        1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①有意識(shí)障礙或肢體活動(dòng)不便;②嚴(yán)重肝、腎功能不全或衰竭;③服用過(guò)補(bǔ)充維生素D 或影響其吸收的藥物;④合并有其他認(rèn)知障礙性疾?。ɡ夏臧V呆、阿爾茨海默病等)。

        1.3 主要試劑與儀器

        DBP 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)試劑盒(美國(guó)R&D公司),E601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀(瑞士羅氏公司),Elecsys2010型自動(dòng)酶標(biāo)儀(上海羅氏公司),低溫高速離心機(jī)(美國(guó)Thermo Scientific 公司),置入-80℃超低溫冰箱(北京天馳儀誠(chéng)生物科技有限公司)。

        1.4 方法

        1.4.1 漢化版眩暈障礙量表(dizziness handicap inventory, DHI)和Berg 平衡量表(Berg balance scale,BBS)應(yīng)用漢化版眩暈障礙量表(dizziness handicap inventory, DHI)和Berg 平衡量表(Berg balance scale,BBS)評(píng)估受試者眩暈程度。DHI量表包括25 個(gè)項(xiàng)目,包括眩暈患者的功能(9 項(xiàng))、軀體(7 項(xiàng))和情感(9 項(xiàng))3 個(gè)方面的損害程度?;卮稹笆恰庇?jì)4 分;“有時(shí)”計(jì)2 分;“否”計(jì)0 分,得分越高,說(shuō)明眩暈對(duì)患者的影響程度越高[8]。BBS 評(píng)定方法:要求受試者做出坐到站、無(wú)支撐站立、無(wú)支撐坐位、站到坐、轉(zhuǎn)移、閉目站立、并腳站立、手臂前伸、彎腰拾物、轉(zhuǎn)頭向后看、原地轉(zhuǎn)圈、雙腳交替踏凳、前后腳直線站立和單腳站立共14 個(gè)動(dòng)作。得分越低表示平衡功能越差,跌倒的可能性越大;得分越高,平衡功能越好。BBS 評(píng)分以45 分的臨界值為判斷是否跌倒的標(biāo)準(zhǔn)[9]。

        1.4.2 樣本采集與保存所有患者于入院后24 h內(nèi),對(duì)照組于體檢當(dāng)日空腹抽取外周靜脈血5 ml,均靜置30 min,室溫3 000 r/min 離心15 min,吸取上清液分別裝入EP管中,置于-80℃冰箱中保存?zhèn)溆谩?/p>

        1.4.3 受試者血清DBP、25(OH)D水平的檢測(cè)采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)血清25(OH)D 的水平;采用ELISA 檢測(cè)血清DBP 水平,樣品及標(biāo)準(zhǔn)品均設(shè)雙孔檢驗(yàn),用酶標(biāo)儀檢測(cè)吸光度值,并繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,計(jì)算DBP 質(zhì)量濃度。所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

        1.4.4 隨訪每3 個(gè)月隨訪患者1 次,直至1年后,若有眩暈復(fù)發(fā)則再次來(lái)醫(yī)院復(fù)診,復(fù)發(fā)患者均經(jīng)誘發(fā)試驗(yàn)驗(yàn)證。

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,比較用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,比較用χ2檢驗(yàn);相關(guān)性分析用Pearson 法;繪制ROC 曲線;影響因素的分析用單因素和多因素Logistic 回歸模型,P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 受試者一般資料的比較

        對(duì)照組與觀察組年齡比較,經(jīng)t檢驗(yàn),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組與觀察組DHI 評(píng)分(功能評(píng)分、軀體評(píng)分、情感評(píng)分、總分)、BBS 評(píng)分>45 分的比例、DBP 及25(OH)D 水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),觀察組低于對(duì)照組。見(jiàn)表1。

        表1 兩組受試者一般資料比較

        2.2 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者血清DBP、25(OH)D 水平比較

        復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組血清DBP、25(OH)D 水平比較,經(jīng)t檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),復(fù)發(fā)組血清DBP、25(OH)D 水平低于未復(fù)發(fā)組。見(jiàn)表2。

        表2 兩組患者血清DBP、25(OH)D水平比較 (±s)

        表2 兩組患者血清DBP、25(OH)D水平比較 (±s)

        組別n DBP/(μg/ml)25(OH)D/(nmol/L)復(fù)發(fā)組未復(fù)發(fā)組t 值P 值62 256 491.62±124.65 806.35±173.95 13.429 0.000 58.49±6.98 89.43±9.26 24.655 0.000

        2.3 BPPV患者血清DBP與25(OH)D水平的相關(guān)性

        Pearson法結(jié)果顯示,血清DBP與25(OH)D水平呈正相關(guān)(r=0.549,P=0.000)。見(jiàn)圖1。

        圖1 BPPV患者血清DBP水平及25(OH)D水平的關(guān)系

        2.4 BPPV患者復(fù)發(fā)影響因素的單因素分析

        單因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示,DHI 評(píng)分(功能評(píng)分、軀體評(píng)分、情感評(píng)分、總分)、BBS 評(píng)分≤45 分、DBP、25(OH)D 是影響B(tài)PPV 患者復(fù)發(fā)的影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

        表3 BPPV患者復(fù)發(fā)因素的單因素Logistic回歸分析參數(shù)

        2.5 BPPV患者復(fù)發(fā)影響因素的多因素分析

        以BPPV 患者是否復(fù)發(fā)為因變量,以DHI 評(píng)分、BBS 評(píng)分、DBP 及25(OH)D 水平為自變量進(jìn)行一般二元Logistic 回歸分析(引入水準(zhǔn)為0.05,排除水準(zhǔn)為0.10)。具體賦值如下:DHI 功能評(píng)分(實(shí)測(cè)值)、軀體評(píng)分(實(shí)測(cè)值)、情感評(píng)分(實(shí)測(cè)值)及總分(實(shí)測(cè)值)和BBS 評(píng)分(>45 分為0,≤45 分為1)、DBP(實(shí)測(cè)值)、25(OH)D水平(實(shí)測(cè)值)。結(jié)果顯示,DBP[=2.035(95% CI:1.608,2.575)]、25(OH)D [=1.679(95% CI:1.271,2.218)]是BPPV 患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表4。

        表4 BPPV患者復(fù)發(fā)因素的多因素Logistic回歸分析參數(shù)

        2.6 血清DBP預(yù)測(cè)BPPV患者復(fù)發(fā)的價(jià)值

        ROC 曲線分析結(jié)果顯示,血清DBP 預(yù)測(cè)BPPV患者復(fù)發(fā)的曲線下面積(area under the curve, AUC)為0.905(95%CI:0.847,963),截?cái)嘀禐?65.320 μg/ml,敏感性為95.2%(95% CI:76.2%,99.6%),特異性為74.1%(95%CI:63.5%,83.0%)。見(jiàn)圖2。

        圖2 血清DBP預(yù)測(cè)BPPV患者復(fù)發(fā)的ROC曲線

        3 討論

        BPPV 是一種高發(fā)性疾病,由于人口的老齡化其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。BPPV 是由半規(guī)管內(nèi)移位的耳垢引起,其臨床特征包括短暫性、發(fā)作性和位置誘發(fā)性眩暈。BPPV 常引起平衡紊亂,從而增加患者跌倒的風(fēng)險(xiǎn)[10]。因?yàn)锽PPV 復(fù)發(fā)率高,也導(dǎo)致一些并發(fā)癥,如情緒障礙、睡眠障礙,以及跌倒風(fēng)險(xiǎn)甚至死亡,尤其是對(duì)老年人[11]。因此尋找安全有效的預(yù)測(cè)BPPV 復(fù)發(fā)的方法十分重要。有研究發(fā)現(xiàn),BPPV 患者更易患骨質(zhì)疏松/低骨量,尤其是女性及黃種人,骨質(zhì)疏松/低骨量是BPPV 發(fā)病的危險(xiǎn)因素[12]。DBP 是維生素D 及其代謝產(chǎn)物的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,而維生素D 對(duì)維持鈣磷穩(wěn)定和骨健康十分重要,因此猜測(cè)DBP 可能與25(OH)D 水平,以及BPPV 的發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)有關(guān)。

        DBP是一種血清α2-球蛋白,相對(duì)分子質(zhì)量為52~59 kD,由位于4 號(hào)染色體(4q12~q13)長(zhǎng)臂上的DBP基因編碼。DBP 是由肝臟合成的,對(duì)維持血清維生素D 水平穩(wěn)定,調(diào)節(jié)其生物活性及靶器官的反應(yīng)性起到重要作用[13]。由于25(OH)D 的半衰期較長(zhǎng),血漿總25(OH)D 濃度被認(rèn)為是反映機(jī)體維生素D 狀態(tài)的指標(biāo),用于判定維生素D 含量是否充足[14]。有研究發(fā)現(xiàn),較低的維生素D 水平可引起前庭內(nèi)淋巴中鈣穩(wěn)態(tài)的不平衡,而干擾耳垢或耳膜的形成,這可能導(dǎo)致耳垢脫落。脫落和未溶解的耳垢最終導(dǎo)致頭部移動(dòng)時(shí)的內(nèi)淋巴流動(dòng)或?qū)?duì)角加速度敏感的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為線性加速度,這是BPPV的基本病理生理過(guò)程。保持前庭內(nèi)淋巴中低濃度的Ca2+是很重要的,因?yàn)槠淇梢苑乐巩惓6傅漠a(chǎn)生[15]。有研究報(bào)道,內(nèi)耳中表達(dá)的上皮鈣通道轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、Na+/Ca2+交換系統(tǒng)和質(zhì)膜Ca2+泵通過(guò)經(jīng)皮吸收Ca2+來(lái)促進(jìn)前庭內(nèi)淋巴鈣水平的降低。SANYELBHAA 等[16]研究證實(shí),半規(guī)管內(nèi)的上皮性鈣通道轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可維持前庭內(nèi)淋巴的低鈣濃度,尤其是25(OH)D 可上調(diào)上皮鈣通道。因此,推測(cè)較低的維生素D 水平可能通過(guò)干擾BPPV 患者的胞內(nèi)淋巴鈣濃度,而影響耳垢的形成或耳垢的吸收。這也解釋了低維生素D 水平與復(fù)發(fā)性BPPV 的關(guān)系,在復(fù)發(fā)性BPPV 患者中,脫落的耳垢很可能無(wú)法重新正常吸收,最終再次落入半規(guī)管,補(bǔ)充維生素D 可緩解BPPV 復(fù)發(fā)[17]。另有研究發(fā)現(xiàn),BPPV患者血清25(OH)D 水平顯著低于健康人群,且血清25(OH)D 低水平的BPPV 患者復(fù)發(fā)率高,需要多次治療[18]。丁劍等[19]對(duì)治療前后老年BPPV 患者進(jìn)行DHI 及BBS 評(píng)分發(fā)現(xiàn),老年BPPV 患者治療前DHI 評(píng)分及BBS 評(píng)分顯著低于健康人,也低于治療后,說(shuō)明DHI 評(píng)分及BBS 評(píng)分降低可能是BPPV 導(dǎo)致。本研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,觀察組DHI 評(píng)分(功能評(píng)分、軀體評(píng)分、情感評(píng)分、總分)、BBS 評(píng)分>45 分的比例、DBP 及25(OH)D 水平均顯著降低。提示由于BBPV 患者存在較嚴(yán)重的眩暈,引起DHI各項(xiàng)評(píng)分及BBS 評(píng)分過(guò)高;同時(shí)DBP 及25(OH)D水平異常也表明兩者可能與BPPV 的發(fā)生有關(guān)。維生素D 受體(vitamin D receptor, VDR)是一種可與25(OH)D結(jié)合形成復(fù)合物的蛋白,并受到25(OH)D的調(diào)節(jié)。有研究發(fā)現(xiàn),25(OH)D 通過(guò)作用于中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)的VDR,誘導(dǎo)和促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元的生長(zhǎng)、發(fā)育及分化;激活VDR 能夠促進(jìn)多種神經(jīng)遞質(zhì)(如多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺)的合成,從而影響認(rèn)知、情緒和睡眠-覺(jué)醒周期[20]。由此猜測(cè)BPPV 患者血清中低水平的DBP 導(dǎo)致25(OH)D 水平降低,從而引起B(yǎng)PPV 患者骨質(zhì)疏松及情感變化,因此患者發(fā)生站立不穩(wěn)或繼發(fā)情緒障礙等,造成惡性危害。進(jìn)一步分析患者復(fù)發(fā)情況,發(fā)現(xiàn)與未復(fù)發(fā)組相比,復(fù)發(fā)組患者血清DBP 及25(OH)D 水平顯著降低。提示血清DBP、25(OH)D水平異??赡芘cBPPV 復(fù)發(fā)有關(guān)。Pearson 法結(jié)果顯示,血清DBP 水平與25(OH)D 水平呈正相關(guān),提示血清DBP、25(OH)D 可能共同參與BPPV 的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。單因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示,DHI 評(píng)分(功能評(píng)分、軀體評(píng)分、情感評(píng)分、總分)、BBS 評(píng)分≤45 分、DBP、25(OH)D 是影響B(tài)PPV 患者復(fù)發(fā)的因素;多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示,DBP、25(OH)D 水平是BPPV 患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,提示臨床上應(yīng)密切關(guān)注BPPV 患者血清DBP、25(OH)D 水平的變化,防止患者發(fā)生骨質(zhì)疏松等,造成預(yù)后不良。ROC曲線結(jié)果顯示,血清DBP預(yù)測(cè)BPPV患者復(fù)發(fā)的AUC 為0.905,截?cái)嘀禐?65.320 μg/ml,敏感性為95.2%,特異性為74.1%,提示DBP 對(duì)BPPV患者復(fù)發(fā)具有一定預(yù)測(cè)效能,可能是BPPV 患者復(fù)發(fā)的潛在血清學(xué)診斷標(biāo)志物。

        綜上所述,BPPV患者血清DBP、25(OH)D水平均降低,血清DBP 水平與25(OH)D 水平呈正相關(guān),均是BPPV 復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,DBP 對(duì)BPPV 患者復(fù)發(fā)具有一定預(yù)測(cè)效能。下一步筆者將聯(lián)合患者骨密度、眩暈發(fā)生時(shí)的腦血流動(dòng)力學(xué)等指標(biāo),評(píng)估BPPV患者的發(fā)病及復(fù)發(fā)機(jī)制。

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