李曼紅，王 亮，張自峰，嚴宏祥，武 雷，周 毅，樊 靜，茍凱麗，王雨生

0引言

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是一種發(fā)生在早產(chǎn)兒和低出生體質(zhì)量兒的增生性視網(wǎng)膜血管病變，若不能及時治療嚴重者會發(fā)生牽拉性視網(wǎng)膜脫離，導致失明，目前已成為兒童致盲的首位病因[1-3]。視網(wǎng)膜激光光凝是ROP安全有效的一線治療方案，但對Ⅰ區(qū)病變和急進型后極部ROP(aggressive posterior ROP，AP-ROP)治療效果欠佳[4-7]。近年來，隨著對ROP發(fā)病機制的深入研究，抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物玻璃體腔注射已成為一種新的有效治療手段。許多研究也已證實多種抗VEGF藥物治療ROP安全有效，但各種抗VEGF藥物療效的對比觀察少有報道[8-10]。本研究將對康柏西普和雷珠單抗兩種常用抗VEGF藥物治療1型ROP的有效性和安全性進行對比分析。

1對象和方法

1.1對象采用回顧性系列病例研究方法。收集2018-08/2020-01于西京醫(yī)院眼科確診，并進行玻璃體腔注射康柏西普(intravitreal conbercept，IVC)或雷珠單抗(intravitreal ranibizumab，IVR)治療的1型ROP患兒的臨床資料。納入標準：(1)確診為1型ROP，包括閾值前期1型ROP、閾值期ROP或AP-ROP[2]，ROP的診斷和嚴重程度分類采用國際分類標準[11]，并參考中國ROP篩查指南(2014年)；(2)全身病情穩(wěn)定且無明顯全身及眼部的抗VEGF治療禁忌證；(3)能按要求進行連續(xù)隨訪至病變退行或進一步治療。排除標準：(1)既往已行眼部病變的抗VEGF治療或視網(wǎng)膜激光光凝治療；(2)合并先天性白內(nèi)障、青光眼及眼底病變等影響治療或療效判斷的其他眼部病變；(3)合并眼部感染性病變；(4)病歷資料不全或未按要求完成隨訪。本研究納入1型ROP患兒101例200眼，其中男53例，女48例；單胎65例，多胎36例；剖宮產(chǎn)54例，順產(chǎn)47例；平均出生孕周(gestational age，GA)29.53±2.35wk；平均出生體質(zhì)量(birth weight，BW)1218±366g；治療后隨訪至平均矯正胎齡(postmenstrual age，PMA)69.78±15.47wk。對于有抗VEGF治療指征的患兒，詳細告知家長康柏西普和雷珠單抗兩種藥物的差異及目前使用情況，結(jié)合家長意愿選擇治療藥物，并根據(jù)治療藥物的不同將患兒分為康柏西普治療組(IVC組)和雷珠單抗治療組(IVR組)。本研究實施遵循《赫爾辛基宣言》，并經(jīng)空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院倫理委員會審核批準(批文號KY20202099-C-1)?；純罕O(jiān)護人均對治療方案知情同意。

1.2方法

1.2.1檢查方法由兩名經(jīng)驗豐富的兒童眼底病醫(yī)師進行ROP篩查、診斷，根據(jù)ROP嚴重程度確定治療方案和隨訪計劃。眼底檢查按照標準方法進行[12-13]：檢查前2h禁食、禁水，復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳。檢查時，患兒取仰臥位并由助手協(xié)助固定頭部。0.4%鹽酸奧布卡因眼液表面麻醉后小兒開瞼器開瞼。通過間接檢眼鏡結(jié)合廣角數(shù)碼兒童視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)(RetCam Ⅲ)對患兒進行眼部檢查。詳細記錄眼底病變位置、范圍及嚴重程度，并通過RetCam Ⅲ采圖存檔。檢查后0.5%左氧氟沙星滴眼液點眼預防感染。

1.2.2治療方法所有抗VEGF治療均由同一名資深兒童眼底病醫(yī)師進行玻璃體腔藥物注射?；純喝砺樽砗?，常規(guī)消毒鋪單，5%聚維酮碘結(jié)膜囊浸潤消毒，用30G注射針頭距角膜緣1.0～1.5mm處平行眼軸刺入玻璃體腔，注入康柏西普(0.25mg/0.025mL)或雷珠單抗(0.25mg/0.025mL)。注射后結(jié)膜囊涂0.3%加替沙星眼用凝膠，常規(guī)局部預防感染用藥1wk。治療后7d內(nèi)復查眼底，并根據(jù)病情確定后續(xù)隨訪計劃，術(shù)后至少隨訪6mo，觀察至周邊視網(wǎng)膜血管化或病變退行[14]，記錄治療后眼部和全身并發(fā)癥及不良預后情況。

療效評價：根據(jù)治療后視網(wǎng)膜新生血管的減少和消退，嵴樣增生病變的退行，視網(wǎng)膜血管迂曲擴張的減輕，以及視網(wǎng)膜血管向周邊生長的情況判斷治療的有效性。經(jīng)過一次抗VEGF治療后病變退行穩(wěn)定或視網(wǎng)膜血管化完成判定為一次治愈。復發(fā)是指經(jīng)一次抗VEGF治療ROP病變減輕或消退后，視網(wǎng)膜嵴樣病變再次出現(xiàn)或增殖加重，或消退的新生血管重新可見。根據(jù)復發(fā)病變的嚴重程度，選擇再次抗VEGF治療或視網(wǎng)膜激光光凝治療。病變進展則為一次抗VEGF治療后，病變并未減輕反而增殖或Plus病變進一步加重。

2結(jié)果

表1 兩組患兒治療前基本情況比較

2.2兩組患兒治療前病變嚴重程度比較接受抗VEGF治療的患兒101例200眼中，確診為AP-ROP者20眼，閾值期ROP者86眼，閾值前期1型ROP者94眼。兩組患兒治療眼的病變嚴重程度差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.217，P=0.330，表2)。

表2 兩組患兒治療前病變嚴重程度比較眼(%)

2.3兩組患兒療效比較兩組患兒治療后整體療效無顯著差異(Z=-1.505，P=0.132，表3)。IVC組91眼中，一次治療后至末次隨訪病情穩(wěn)定且病變退行者85眼，一次治愈率93.4%；IVR組109眼中，一次治療后病情穩(wěn)定且病變退行者95眼，一次治愈率87.2%，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.153，P=0.142，圖1、2)。IVC組一次治療后復發(fā)6眼，復發(fā)率6.6%，其中2眼再次行IVC治療，4眼行視網(wǎng)膜激光光凝治療，治療后病變均退行；IVR組一次治療后復發(fā)11眼，復發(fā)率10.1%，其中4眼再次行IVR治療，7眼行視網(wǎng)膜激光光凝治療，治療后病變均消退(圖3、4)。IVC組復發(fā)的平均時間為一次治療后11.7±4.13wk，IVR組為9.82±4.02wk。IVR組一次治療后的復發(fā)率較IVC組略高且平均復發(fā)時間略短，但兩者差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=0.78，P=0.377；t=0.890，P>0.05)。IVC組首次治療后未出現(xiàn)病情進展患兒；IVR組首次治療后3眼出現(xiàn)病情進展，其中2眼視網(wǎng)膜增殖進一步加重，并伴視網(wǎng)膜出血，經(jīng)視網(wǎng)膜激光光凝治療后病變穩(wěn)定，1眼進展為牽拉性視網(wǎng)膜脫離，行玻璃體切除手術(shù)治療。

表3 兩組患兒治療效果比較 眼(%)

圖1 IVC治愈患兒右眼眼底彩照 A1、A2：治療前后極部視網(wǎng)膜血管輕度迂曲擴張，顳側(cè)Ⅱ區(qū)見嵴樣隆起，嵴上血管組織增生，診斷為閾值前期1型ROP；B1、B2：IVC治療后2wk，后極部視網(wǎng)膜血管迂曲擴張減輕，顳側(cè)原嵴樣病變明顯減退；C1、C2：IVC治療后2mo，后極部視網(wǎng)膜血管走行良好，原嵴樣病灶消退，視網(wǎng)膜血管向周邊生長，血管化完成。

圖2 IVR治愈患兒左眼眼底彩照 A1、A2：治療前后極部視網(wǎng)膜血管高度迂曲擴張，Ⅱ區(qū)嵴樣隆起明顯，嵴上纖維血管組織增生，嵴前為大面積無血管區(qū)，診斷為閾值期ROP；B1、B2：IVR治療后1wk，視網(wǎng)膜血管迂曲擴張明顯減輕，嵴樣病灶退行；C1、C2：IVR治療后8mo，視網(wǎng)膜血管走行可，嵴樣病變完全消退，視網(wǎng)膜血管向周邊延伸，視網(wǎng)膜血管化完成。

圖3 IVC治療后復發(fā)患兒右眼眼底彩照 A1、A2：治療前視網(wǎng)膜動脈高度迂曲，視網(wǎng)膜靜脈擴張明顯，顳側(cè)血管弓夾角變小，近全周的嵴樣隆起累及Ⅰ區(qū)，嵴平緩且邊界不清伴大范圍無血管區(qū)，診斷為AP-ROP；B1、B2：IVC治療后10d，視網(wǎng)膜血管迂曲擴張明顯減輕，顳側(cè)視網(wǎng)膜血管平直，嵴樣病灶消退，視網(wǎng)膜血管向周邊延伸；C1、C2：IVC治療后2mo病變復發(fā)，視網(wǎng)膜顳側(cè)Ⅱ區(qū)再次出現(xiàn)嵴樣隆起，嵴后血管增生擴張，再次行IVC治療；D1、D2：第二次IVC治療后1mo，嵴樣病變消退，視網(wǎng)膜血管化基本完成。

所有ROP患兒抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療后，均未出現(xiàn)角膜水腫、晶狀體混濁、眼內(nèi)炎、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔等與藥物或玻璃體腔注射相關(guān)的并發(fā)癥及嚴重全身不良反應。經(jīng)長期隨訪IVC組2眼玻璃體腔增殖膜殘留；IVR組3眼出現(xiàn)顳側(cè)視網(wǎng)膜皺褶，視網(wǎng)膜血管牽拉致顳側(cè)血管弓夾角變小等不良預后，3眼玻璃體腔增殖膜殘留。

3討論

從病理學角度講，ROP的病變過程可分為血管生長阻滯和血管增殖兩個階段，以VEGF為主的多種血管增生因子參與其中[15]。第一階段中早產(chǎn)兒從子宮內(nèi)相對低氧的環(huán)境進入母體外相對高氧環(huán)境后，相對高氧狀態(tài)下VEGF等因子被抑制，使視網(wǎng)膜血管化進程受阻；第二階段隨著視網(wǎng)膜發(fā)育代謝需求的不斷增加，前一階段中生長受阻的視網(wǎng)膜血管無法滿足組織的供氧需求，刺激VEGF等促血管生長因子水平快速升高，引起視網(wǎng)膜異常血管生成、組織增生，甚至導致視網(wǎng)膜脫離[1，16]。因此，在VEGF升高的第二階段直接進行抗VEGF治療成為ROP治療的一種選擇。多種抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療ROP的有效性和安全性也已得到臨床證實，并逐漸推廣應用，其中雷珠單抗已被歐盟正式批準應用于ROP的治療[4-5，7，16]。

目前，臨床上用于ROP治療的抗VEGF藥物主要有單克隆抗體類藥物和融合蛋白類藥物兩大類，前者包括貝伐單抗和雷珠單抗，后者包括阿柏西普和康柏西普。雷珠單抗是人源化的單克隆抗體Fab片段，主要與VEGF-A結(jié)合從而阻斷其與VEGF受體1和受體2結(jié)合[17]。在ROP的治療中，雷珠單抗應用較早且較廣泛，并顯示了良好的有效性和安全性[8，18-19]?？蛋匚髌帐怯扇薞EGF受體1中的免疫球蛋白樣區(qū)域2和VEGF受體2中的免疫球蛋白樣區(qū)域3和4與人免疫球蛋白Fc片段合成的受體融合蛋白，除VEGF-A外，還可與VEGF-B、VEGF-C和胎盤生長因子結(jié)合，且與VEGF的結(jié)合力也高于雷珠單抗[20]。近年來，康柏西普也逐漸在ROP治療中應用，并顯示了很好的療效[9-10，21]。但IVC和IVR在ROP治療中的對比研究很少，報道結(jié)果也并不完全一致[10，21-22]。本研究對我中心近兩年ROP患兒行IVC和IVR治療的有效性和安全性進行了回顧性對比分析。

圖4 IVR治療后復發(fā)患兒右眼眼底彩照 A1、A2：治療前后極部視網(wǎng)膜血管迂曲擴張，Ⅱ區(qū)近Ⅰ區(qū)嵴樣隆起明顯，嵴上組織增生伴片狀出血，嵴后爆米花樣改變，診斷為閾值期ROP；B1、B2：IVR治療后20d，視網(wǎng)膜血管迂曲擴張減輕，嵴樣病灶消退，視網(wǎng)膜血管向周邊延伸；C：IVR治療后3mo病變復發(fā)，視網(wǎng)膜顳側(cè)再次出現(xiàn)明顯的嵴樣隆起，予以視網(wǎng)膜激光光凝治療；D：激光治療后2wk，嵴樣病變消退，光凝斑分布良好。

本研究共納入1型ROP抗VEGF治療患兒101例，IVC組和IVR組納入患兒的基線資料、病變嚴重程度及起始治療時間均無明顯統(tǒng)計學差異，有良好的可比性。結(jié)果顯示，康柏西普和雷珠單抗對ROP均有較好且相似的療效。IVC組的一次治愈率高達93.4%。既往對康柏西普治療ROP的研究報道較少，Jin等[21]研究顯示85%的ROP經(jīng)過一次IVC治療后病變退行且保持穩(wěn)定；近期Wu等[22]前瞻性研究中，IVC對ROP的一次治愈率達83.3%；而Cheng等[10]報道初始行IVC治療，對Ⅰ區(qū)ROP和AP-ROP的有效率為94.29%，Ⅱ區(qū)ROP的有效率為98.79%。不同研究所報道IVC治療有效率的不同可能與納入病例數(shù)、病情嚴重程度及療效判斷標準不同有一定關(guān)系，而Cheng等[10]報道的治療有效率更高，分析與其將初始IVC治療后單次治愈的患兒及復發(fā)后再治療病情穩(wěn)定的患兒均統(tǒng)計為IVC治療有效有關(guān)。本研究中，IVR組ROP的一次治愈率為87.2%，與Rainbow研究中報道的80%和Stahl等研究中的88.9%相近[8，18]。本研究中IVC組與IVR組一次治愈率雖無統(tǒng)計學差異，但IVC組較IVR組略高，這可能與IVC組病情相對較輕的1型閾值前病變占比相對較高有關(guān)。

本研究中，首次抗VEGF治療后，IVC組復發(fā)6眼(6.6%)，復發(fā)平均間隔時間為11.7±4.13wk；IVR組復發(fā)11眼(10.1%)，復發(fā)平均間隔時間為9.82±4.02wk。雖然IVR組的復發(fā)率略高于IVC組，且復發(fā)間隔時間更短，但統(tǒng)計學分析兩組間差異并不顯著(均P>0.05)，提示康柏西普和雷珠單抗對ROP均有良好的治療效果。IVR組復發(fā)率略高可能與AP-ROP和閾值期病變患兒比例略高有關(guān)。既往有關(guān)ROP治療中康柏西普和雷珠單抗的回顧性研究顯示，IVR組比IVC組復發(fā)率高且復發(fā)間隔更短，Ⅰ區(qū)ROP和AP-ROP中IVR和IVC治療的復發(fā)率分別為49.09%(108/220)和30.30%(10/33)，復發(fā)間隔時間分別為7.87±0.65、10.6±1.53wk；Ⅱ區(qū)ROP中IVR和IVC治療的復發(fā)率分別為23.56%(164/696)和13.31%(33/248)，復發(fā)間隔時間分別為8.40±0.88、11.4±1.35wk[10]。Wu等[22]前瞻性多中心隨機研究結(jié)果顯示，IVC治療組ROP復發(fā)率為16.67%(10/60)，復發(fā)間隔時間為8.71±6.62wk，而IVR組的復發(fā)率和復發(fā)間隔時間為23.33%(14/60)和8.29±2.56wk，IVC和IVR兩組間的復發(fā)率和復發(fā)間隔時間均無統(tǒng)計學差異。本研究中IVC組和IVR組治療后ROP的復發(fā)率均低于既往報道，復發(fā)間隔時間與Cheng等[10]報道的Ⅱ區(qū)ROP相近，但IVC組與IVR組間無明顯統(tǒng)計學差異。不同研究報道治療效果的差異可能與不同研究中針對復發(fā)、再治療的標準不同有關(guān)，也可能與樣本量和研究方法的差別有一定關(guān)系。

抗VEGF治療后，本研究中IVR組3眼出現(xiàn)病情進展(2眼為嚴重閾值期病變，1眼為AP-ROP)，其中1眼(AP-ROP)進展為牽拉性視網(wǎng)膜脫離；而IVC組未見病情進展者。經(jīng)長期觀察隨訪，最終病變殘留或不良預后的8眼，均為AP-ROP或嚴重閾值期病變患兒。IVC組2眼玻璃體腔增殖膜殘留；而IVR組除3眼玻璃體腔增殖膜殘留外，3眼出現(xiàn)顳側(cè)視網(wǎng)膜皺褶、顳側(cè)血管弓夾角變小等不良預后，這可能與IVR組病情較重的AP-ROP和嚴重閾值期病變患兒相對較多有關(guān)。這提示ROP抗VEGF治療后，存在一定病情進展和復發(fā)的風險，尤其是病情嚴重的AP-ROP和閾值期病變也有引起不良預后的可能，這與既往其他研究[8，10]結(jié)果相似。因此，ROP抗VEGF治療后，需要更長期密切地隨訪直至視網(wǎng)膜血管化或病情完全穩(wěn)定[17]。對于出現(xiàn)的復發(fā)病變或不良預后要及時處理，盡最大可能減輕患兒的眼部損害。

既往關(guān)于ROP治療療效的研究雖較多見，但有關(guān)康柏西普和雷珠單抗兩種抗VEGF藥物對ROP療效的對比研究較為少見。本研究結(jié)果證實了康柏西普和雷珠單抗兩種抗VEGF藥物對ROP治療的有效性和安全性，且兩種藥物療效無顯著性差異。IVC治療較IVR的一次治愈率相對較高，復發(fā)率略低，復發(fā)間隔略長，但兩者均無明顯統(tǒng)計學差異，可能與IVC組病情相對較輕的1型閾值前病變比例略高有關(guān)。雖然抗VEGF治療后病變進展、復發(fā)和不良預后的比例較低，但仍有出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離等嚴重并發(fā)癥的風險，須嚴格把握適應證，謹慎使用并密切長期隨訪，盡最大可能減少抗VEGF治療帶來的風險。由于本研究為單中心回顧性分析，可能存在一定選擇偏倚，且樣本量偏小，尚需更大樣本的多中心前瞻性研究，進一步研究IVC和IVR對ROP治療的有效性和安全性，最大可能減輕ROP給患兒帶來的危害。

1王亮, 張自峰, 李曼紅, 等. 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的自然退行. 中華眼科雜志 2021; 2(57): 150-155