孫麗坤 趙鳳依 ?,|鑫
(河北省張家口市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,張家口市 075000,電子郵箱:sunlikun2217@163.com)
動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是心血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ),高血脂、高血壓、吸煙等均是其主要危險(xiǎn)因素[1]。頸動(dòng)脈是AS的好發(fā)部位之一,頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展至一定階段會有斑塊形成,而頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊(carotid atherosclerotic plaque,CAP)可造成頸動(dòng)脈狹窄,從而增加缺血性腦血管病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[2]。對于已有CAP形成,但頸動(dòng)脈狹窄程度并不嚴(yán)重,且無臨床癥狀的患者,目前仍以藥物作為首選治療方法,其目的在于穩(wěn)定或縮小斑塊[3]。調(diào)脂藥是當(dāng)前治療動(dòng)脈粥樣硬化斑塊最常用的藥物,研究證實(shí)調(diào)脂治療能有效地降低心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[4]。雖然調(diào)脂藥能有效地改善血脂,提高斑塊穩(wěn)定性,但長期使用易出現(xiàn)副作用,且停藥后易反彈[5]。普羅布考是一種常用的調(diào)脂藥,其抗炎、抗氧化和抗AS作用明顯[6]。研究表明,經(jīng)顱超聲溶栓通過超聲波的理化效應(yīng)、溫?zé)嵝?yīng)與機(jī)械效應(yīng)能有效地?cái)U(kuò)張硬化的血管,改善血液循環(huán),加快新陳代謝,正性調(diào)節(jié)血脂,延緩甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展,用于治療CAP以及動(dòng)脈硬化性腦梗死具有顯著療效[7]。本研究探討經(jīng)顱超聲溶栓聯(lián)合普羅布考治療CAP的臨床療效。
1.1 臨床資料 選取2018年9月至2019年9月我院收治的80例CAP患者為研究對象。參照《超聲醫(yī)學(xué)》[8]中CAP的診斷標(biāo)準(zhǔn),超聲顯示頸部血管局限性內(nèi)-中膜厚度(intima-media thickness,IMT)>1.5 mm即診斷為CAP。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合上述CAP的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡≥50歲,性別不限;(3)頸動(dòng)脈狹窄率<70%;(4)頸部動(dòng)脈發(fā)育正常。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)生命體征不穩(wěn)定;(2)嚴(yán)重腦卒中病史或急性腦卒中發(fā)作;(3)難以控制的高血壓,嚴(yán)重糖尿病、血糖控制不佳;(4)嚴(yán)重心肺肝腎功能障礙;(5)惡性腫瘤,血液系統(tǒng)疾病;(6)自身免疫性疾??;(7)精神疾病或意識障礙;(8)近1個(gè)月內(nèi)使用過降脂藥和(或)抗氧化劑;(9)過敏體質(zhì)。根據(jù)隨機(jī)化數(shù)字法將患者分成觀察組和對照組,每組40例。其中觀察組男性28例,女性12例;年齡50~84(66.8±7.4)歲;合并高血壓25例,糖尿病15例,高脂血癥28例。對照組男性25例,女性15例;年齡52~85(65.2±6.8)歲;合并高血壓27例,糖尿病12例,高脂血癥30例。兩組性別、年齡及合并疾病情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn),所有研究對象對本研究知情并簽署知情同意書。
1.2 方法 所有患者均給予常規(guī)治療,包括穩(wěn)定斑塊、抗血小板聚集、控制血壓和改善循環(huán)等。對照組在此基礎(chǔ)上口服普羅布考片(齊魯制藥公司,批號:150326、160607,規(guī)格0.125 g/片),3片/次,2次/d,治療12個(gè)月(治療后的時(shí)點(diǎn)選擇為觀察組療程治療結(jié)束時(shí))。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合經(jīng)顱超聲溶栓治療,儀器為郎氏公司的LHZ-300A經(jīng)顱超聲溶栓治療儀,采用聲強(qiáng)0.75 W/cm2,20 min/次,2次/d,7 d 為一個(gè)療程,一個(gè)療程結(jié)束后,休息1 d再進(jìn)行下一個(gè)療程,治療4個(gè)療程后進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查,確定斑塊位置,再實(shí)施超聲溶栓治療,使用耦合劑保證超聲透入,20 min/次,2次/d,共治療7 d。
1.3 觀察指標(biāo) (1)頸部斑塊情況:兩組患者于治療前、療程結(jié)束時(shí)進(jìn)行頸部血管彩超檢查,儀器為美國GE公司的Vivid 7型全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷儀,探查部位為患者頸動(dòng)脈起始處、分叉處以及頸內(nèi)動(dòng)脈起始處1 cm的血管,記錄IMT,并采用面積描跡法測量最大斑塊的面積。(2)血脂指標(biāo):于治療前、療程結(jié)束次日清晨,患者禁食12 h后,抽取其空腹肘靜脈血5 mL,送檢驗(yàn)科檢測,指標(biāo)包括血清總膽固醇、三酰甘油、LDL-C和HDL-C。(3)血管內(nèi)皮功能:于治療前、療程結(jié)束次日清晨,血液標(biāo)本的采集同(2),采用硝酸還原酶法檢測血清一氧化氮水平,采用放射免疫法分析血清內(nèi)皮素1水平,試劑盒購自上海鈺博生物科技有限公司(批號:150112)采用酶聯(lián)免疫法檢測血清血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)水平。試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司(批號:140923)。(4)記錄患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括腹瀉/腹脹、頭暈/頭痛、惡心/嘔吐等。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示,組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn),組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 兩組患者治療前后頸部斑塊情況的比較 治療前,兩組患者頸部IMT、斑塊面積和斑塊數(shù)量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者頸部IMT、斑塊面積和斑塊數(shù)量均低于治療前,且觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表1。
表1 兩組患者治療前后頸部斑塊情況的比較(x±s)
2.2 兩組患者治療前后血脂水平的比較 治療前,兩組患者血清總膽固醇、三酰甘油、LDL-C和HDL-C差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,觀察組血清總膽固醇、三酰甘油和LDL-C水平均較治療前降低,血清HDL-C水平較治療前升高(均P<0.05),且觀察組血清總膽固醇、三酰甘油和LDL-C水平均低于對照組,血清HDL-C水平高于對照組(均P<0.05)。見表2。
表2 兩組患者治療前后血脂水平比較(x±s,mmol/L)
組別nLDL-C治療前治療后t值P值HDL-C治療前治療后t值P值觀察組403.28±0.432.41±0.458.840<0.0011.06±0.181.30±0.215.488<0.001對照組403.30±0.412.78±0.395.812<0.0011.08±0.201.20±0.222.553 0.013 t值0.213 3.9300.4702.080P值0.832<0.0010.6400.041
2.3 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能的比較 治療前,兩組患者血清一氧化氮、內(nèi)皮素1和vWF水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者血清一氧化氮水平均較治療前升高,而血清內(nèi)皮素1和vWF水平均較治療前降低(P<0.05),且觀察組血清一氧化氮水平高于對照組,血清內(nèi)皮素1、vWF水平低于對照組(P<0.05)。見表3。
表3 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能的比較(x±s)
2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況的比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。
表4 兩組不良反應(yīng)情況的比較[n(%)]
近年來,隨著社會經(jīng)濟(jì)水平的提高,人們的生活發(fā)生了明顯改變,如熬夜、作息不規(guī)律等,飲食習(xí)慣逐漸偏向高脂、高糖和高鹽,加之受到人口老齡化問題的影響,使得CAP的發(fā)生率呈明顯升高趨勢,對中老年人的生命健康造成嚴(yán)重威脅[9]。AS是各種心腦血管疾病的病理基礎(chǔ),可累及全身動(dòng)脈,并以大、中動(dòng)脈的分叉或分支開口處以及彎曲凸面更為多發(fā)[10]。AS可通過多種機(jī)制誘發(fā)缺血性腦血管病,動(dòng)脈斑塊可造成動(dòng)脈狹窄,動(dòng)脈血流量降低。頸部AS主要表現(xiàn)為雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)外動(dòng)脈硬化,IMT增厚、內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積以及斑塊形成。研究證實(shí),CAP尤其是易損斑塊是引發(fā)冠心病、腦出血和腦梗死等心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素[11-12]。CAP脫落或擴(kuò)大可直接引起血管阻塞,引起缺血性腦卒中[13]。研究顯示,20%~30%缺血性腦血管病患者的病因與AS有關(guān),且每年約有30%以上的頸動(dòng)脈狹窄患者會發(fā)生腦卒中,是否有CAP形成、斑塊形態(tài)及是否容易脫落與腦卒中的發(fā)病密切相關(guān)[14-15]。因此,穩(wěn)定、縮小或消除易損斑塊,有利于預(yù)防或減少缺血性腦血管病的發(fā)生。動(dòng)脈斑塊的形成機(jī)制較為復(fù)雜,目前可用于解釋動(dòng)脈硬化及斑塊形成的機(jī)制主要有脂質(zhì)滲入學(xué)說、炎癥學(xué)說和損傷應(yīng)答學(xué)說等[16]。而脂質(zhì)代謝障礙在CAP的進(jìn)程中起著關(guān)鍵作用,通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝能有效地延緩AS進(jìn)展,減輕血管內(nèi)皮功能損傷,降低心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。
研究表明,調(diào)脂治療能通過降低血LDL-C水平和升高血HDL-C水平,起到延緩甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈硬化斑塊進(jìn)展、改善動(dòng)脈斑塊成分、穩(wěn)定斑塊的作用[18]。普羅布考是一種合成抗氧化劑,可通過促進(jìn)膽固醇分解,抑制膽固醇合成,下調(diào)血膽固醇與LDL水平,增強(qiáng)血HDL逆轉(zhuǎn)運(yùn),抑制單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附。吳琨等[19]發(fā)現(xiàn),采用普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療高齡CAP患者,在改善血脂水平、抑制血中神經(jīng)元特異性烯醇化酶活性、降低高敏C-反應(yīng)蛋白水平方面優(yōu)于單用阿托伐他汀治療者,提示普羅布考在高齡CAP患者的治療上可發(fā)揮積極作用,且治療期間未出現(xiàn)心電圖Q-T間期延長、肝腎功能異常等嚴(yán)重不良事件,用藥安全性高。經(jīng)顱超聲溶栓治療通過應(yīng)用一定劑量的超聲波作用于病灶,可改善腦局部血液循環(huán),提高細(xì)胞代謝,發(fā)揮治療疾病的作用。將經(jīng)顱超聲溶栓應(yīng)用于CAP的臨床治療能有效地消除斑塊或縮小斑塊面積、促進(jìn)血管再通、建立側(cè)支循環(huán)[20]。張軍莉等[21]研究發(fā)現(xiàn),在藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合超聲治療頸動(dòng)脈斑塊患者3、6個(gè)月后頸動(dòng)脈斑塊性質(zhì)、斑塊面積及LDL水平均較其治療前改善,且聯(lián)合治療的改善效果顯著優(yōu)于單用藥物治療。本研究結(jié)果顯示,治療后兩組血脂水平較治療前改善,頸部IMT、斑塊面積和斑塊數(shù)量較治療前降低,且觀察組改善程度大于對照組(P<0.05),提示普羅布考單用或聯(lián)合經(jīng)顱超聲溶栓均能改善患者血脂代謝,而聯(lián)合治療改善更明顯,從而能更有效地縮小斑塊、減少斑塊數(shù)量。其原因可能是動(dòng)脈硬化斑塊質(zhì)地堅(jiān)硬易碎,缺乏正常的彈性纖維與膠原纖維,彈性極限小,超聲波的機(jī)械震蕩與空化效應(yīng)容易將其分解、崩裂、消融;同時(shí),超聲波具有的機(jī)械震蕩作用在將血凝塊破壞后可激活內(nèi)源性纖溶活性,改善血脂水平,減少動(dòng)脈斑塊脂質(zhì)成分,穩(wěn)定斑塊;經(jīng)顱超聲溶栓的理化作用可引發(fā)細(xì)胞原漿微流,使生物膜通透性增加,改善腦細(xì)胞代謝[20-21]。
研究表明,CAP的形成與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常具有密切的相關(guān)性[22]。一氧化氮是一種內(nèi)源性血管舒張因子,可阻止白細(xì)胞黏附于血管壁,抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖,起到抗AS的作用。內(nèi)皮素1是強(qiáng)效縮血管因子,可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,促進(jìn)動(dòng)脈硬化進(jìn)展。vWF是一種具有黏附性的多聚體糖蛋白,可介導(dǎo)血小板黏附于血管損傷部位,在內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí),血漿vWF水平會明顯升高。本研究結(jié)果顯示,治療后兩組患者血清一氧化氮水平均較治療前升高,而血清內(nèi)皮素1和vWF水平均較治療前降低,且觀察組血清一氧化氮水平高于對照組,血清內(nèi)皮素1、vWF水平低于對照組(P<0.05),即兩組治療后血管內(nèi)皮功能均有明顯改善,但觀察組的改善效果較對照組更突出。另外,在安全性方面,治療過程中兩組均出現(xiàn)了與普羅布考有關(guān)的不良反應(yīng),但癥狀均較輕微,兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng),且不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這提示觀察組治療期間未發(fā)生與經(jīng)顱超聲溶栓有關(guān)的明顯不良事件,該治療方法的安全性較高。
綜上所述,相對于單用普羅布考,經(jīng)顱超聲溶栓聯(lián)合普羅布考治療CAP能更有效地改善患者的血脂代謝紊亂和血管內(nèi)皮功能,同時(shí)有助于促進(jìn)頸部斑塊穩(wěn)定并縮小其面積,療效確切,且安全可靠,值得臨床推廣應(yīng)用。