江晨 韓佩林

絕經(jīng)后姨媽再次來訪，是枯木逢春、老年"倒開花"，還是癌魔找上門？62歲的張阿姨（化名）先后查出直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌。十年間，一家四口人中竟有三人因癌癥先后住進浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院，專家一直關注著這家人，試圖解開謎團，通過基因檢測，困擾這家人多年的癌癥夢魘終于解開，他們是“林奇綜合征”患者，這種潛藏在基因里的遺傳性疾病，導致整個家族患癌風險劇增，如何破解會遺傳的癌？專家有話說。

因子宮內(nèi)膜癌62歲阿姨牽出“家族病”

“外公、媽媽、舅舅患癌，我非常傷心，不知道自己會不會也患癌，甚至拖累自己的下一代……”在浙大一院，35歲的杭州人李梅（化名）曾經(jīng)陪伴著媽媽張阿姨熬過最漫長的抗癌時光，但罹患癌癥的家族陰影就像懸在頭頂?shù)睦麆Γ屗嵝牡跄憽?/p>

62歲的張阿姨不算幸運，從2005年起，全家人的噩夢開始，仿佛就再沒中斷過。她的父親因“直腸癌”去世，唯一的弟弟也因“胃癌”不到50歲就早早離開。

幾年前，張阿姨因為便血被確診為“直腸癌”。經(jīng)過浙大一院結直腸外科的化療及手術治療，本以為能消停一段時間，沒想到麻煩卻接二連三。

“患者已經(jīng)絕經(jīng)10年，此次突然出現(xiàn)陰道出血并伴有白帶異常增多，我們首先考慮為子宮內(nèi)膜癌。”婦科主任錢建華主任醫(yī)師清楚地記得接診張阿姨時的情形。

經(jīng)過陰道B超和盆腔磁共振等進一步檢查，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)張阿姨的子宮內(nèi)膜呈雜亂回聲，結合活檢病理檢查，她最終被確診為“子宮內(nèi)膜樣腺癌II級”。

浙大一院婦科為張阿姨量身定制了治療方案，隨后由錢建華主任主刀，對張阿姨施行了達·芬奇機器人輔助腹腔鏡筋膜外全子宮雙附件加盆腔淋巴結切除術。

張阿姨術后恢復理想，但在術后一年的復查中，她又被胃癌纏上，浙大一院多學科專家團隊，在攻克癌魔的過程中，發(fā)現(xiàn)張阿姨的三種癌組織類型各異，考慮都是原發(fā)性癌，并非轉移癌，結合她的家族史及基因檢測結果，終于解開了這家人多年的癌癥夢魘，張阿姨一家都是由于錯配修復基因突變導致的癌癥發(fā)病，即林奇綜合征。

這種“遺傳癌”病根在基因

林奇綜合征是一種常染色體顯性遺傳的癌癥易感綜合征，由DNA錯配修復基因，作用是糾正DNA復制過程中的錯誤來維持基因組的完整性，錯配修復基因（MSH2、MLH1、MSH6、PMS2）突變或上皮細胞粘附分子（EPCAM）缺失引起，約占新發(fā)子宮內(nèi)膜癌的3%。林奇綜合征患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風險為10% ～71%，結直腸癌為10%～47%，卵巢癌為0～24%，發(fā)生腎盂癌、輸尿管癌、胃癌、小腸癌、膽管癌、腦和皮膚癌等癌癥的風險也顯著增加。

對林奇綜合征的探究最早可以追溯至1895年，美國密歇根大學病理學家Dr.Warthin關注到他的女裁縫家族里幾代人死于結直腸癌、胃癌和子宮內(nèi)膜癌，隨后發(fā)表了該家族圖譜，并將其稱為“被癌癥詛咒”的G家族。1966年，Dr. Lynch（林奇醫(yī)生）描述并研究了多個類似G家族這樣深陷于癌癥“詛咒”家族的圖譜，為了紀念Dr. Lynch的探索發(fā)現(xiàn)，后人將其命名為Lynch syndrome（林奇綜合征）。

作為常染色體顯性遺傳病，林奇綜合征的家族成員均有極高的遺傳風險，浙大一院高通量基因測序平臺的數(shù)據(jù)顯示，與張阿姨患癌密切相關的MLH1、MSH2、MSH6、PMS2這四項基因分別存在37%、41%、13%和9%的突變風險。因此發(fā)現(xiàn)家族遺傳性風險后需進一步應用高通量基因測序來精準識別癌癥風險。

如何判斷是否患有林奇綜合征

林奇綜合征的高危人群有哪些？婦科主任錢建華主任醫(yī)師介紹，林奇綜合征并非罕見疾病，根據(jù)《中國人林奇綜合征家系標準》，家系中有符合下列條件者應高度懷疑為林奇綜合征家系：

家系中至少有2例組織病理學明確診斷結直腸癌患者，其中的2例為父母與子女或同胞兄弟姐妹的關系。并且符合以下任一條件者：

●其中至少1例發(fā)病早于50歲。

●其中至少1例為多發(fā)性結直腸癌。

●其中至少1例患林奇綜合征相關的腸外惡性腫瘤（如子宮內(nèi)膜癌、胃癌、小腸癌、卵巢癌、腎盂輸尿管腫瘤、肝膽系統(tǒng)腫瘤等）。

浙大一院結直腸外科、胃腸外科及婦科的多學科專家團隊強強聯(lián)合，利用浙大一院的基因測序平臺，最快僅需5～7天即可發(fā)現(xiàn)、診斷林奇綜合征并開展多學科綜合預防及治療。

診斷為林奇綜合征怎么辦

●結直腸癌篩查

從20～25歲開始進行結腸鏡檢查，每1～2年重復一次。

●婦科癌癥篩查

女性從30～35歲開始，每1～2年做一次婦科B超檢查和腫瘤標志物篩查，有異常出血等癥狀或子宮內(nèi)膜增厚的患者應做子宮內(nèi)膜活檢，篩查子宮內(nèi)膜癌。特別強調(diào)：其中有腫瘤家族史的，特別是消化道合并婦科腫瘤患者，建議做基因檢測排查林奇綜合征。

●胃癌篩查

從30～35歲開始進行上消化道內(nèi)鏡檢查，每2～3年復查一次。幽門螺桿菌檢測，陽性時進行治療。

●尿路上皮癌

從30～35歲開始進行尿液分析。

●皮膚癌

每年進行皮膚檢查。

林奇綜合征引發(fā)的癌癥，首選方案仍是外科手術。錢建華主任還特別強調(diào)，確診林奇綜合征的女性，建議在完成生育后進行預防性的子宮切除、雙側卵巢輸卵管切除。未接受子宮切除的患者，則建議25～35歲開始每年進行子宮內(nèi)膜活檢，未接受雙側卵巢輸卵管切除的患者則建議陰道超聲檢查以及血清CA-125篩查。有明確的胚系基因突變的林奇綜合征的患者，建議做孕前咨詢，防止該疾病遺傳給下一代。