劉雪峰 倫曉名 郁萬江 韓合理 翟紅立 邢倩*

1.濰坊醫(yī)學院臨床醫(yī)學研究生系，山東 濰坊 261000 2.青島大學附屬青島市市立醫(yī)院風濕免疫科，山東 青島 266071

類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以慢性破壞性關(guān)節(jié)病變?yōu)樘卣鞯娜碜陨砻庖卟?，以進行性及侵蝕性的關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)。其基本病理改變?yōu)榛ぱ?，可侵襲關(guān)節(jié)軟骨、骨、關(guān)節(jié)囊，導致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。RA患者由于疾病炎癥特點易出現(xiàn)全身和局部骨質(zhì)丟失，RA患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率遠高于正常人[1]。RA 繼發(fā)骨質(zhì)疏松致脆性骨折發(fā)生增加，嚴重影響患者生活質(zhì)量，由此產(chǎn)生殘疾、并發(fā)癥也給患者和社會帶來了巨大的負擔。目前有多種針對骨質(zhì)疏松癥的治療藥物，療效已得到臨床證明，但仍有許多RA患者發(fā)生嚴重的骨質(zhì)疏松甚至脆性骨折[2-3]，部分原因是未早期、準確地測定其骨密度導致診治延誤。

目前，臨床上主要通過雙能X線吸收法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)測量骨密度診斷骨質(zhì)疏松癥，是國際上公認的診斷標準。DXA這項投影技術(shù)測量部位主要是中軸骨(如腰椎和髖部)，通過與標準人群進行對比得到T值從而進行診斷。然而，有人對DXA在老年人群骨密度診斷中的準確性提出質(zhì)疑，在一項以老年人群為研究對象的大型研究中，DXA正確診斷出骨質(zhì)疏松癥的女性不到一半(44 %)，男性更少(21 %)[4]。定量計算機斷層掃描法(quantitative computed tomography，QCT)是一種新興測定骨密度的方法，有研究表明QCT對骨質(zhì)疏松診斷有較高準確性[5-6]。QCT是一種在CT掃描儀上進行的體積骨密度測量方法，而不是DXA測量的面積密度。由于年齡等不可控因素，老年人脊柱退行性變、動脈硬化、腰椎壓縮性骨折等可能會使面積骨密度升高，從而降低DXA對骨質(zhì)疏松的檢出率。而QCT由于其三維特征，很大程度上可避免上述因素影響，將骨質(zhì)疏松癥與健康個體準確區(qū)分開來[7]。本文旨在對比研究QCT與DXA對老年RA患者合并骨質(zhì)疏松癥的診斷價值。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2018年8月至2019年12月于青島市市立醫(yī)院免疫風濕科臨床確診的RA患者73例作為RA組，其中男性11例，女62例；平均年齡(68.5±4.5)歲，病程(11.0±2.3)年；健康對照組：選擇同期于本院體檢中心接受健康體檢78例，其中男14例，女64例；平均年齡(69.5±4.4)歲。兩組間性別、年齡差異沒有統(tǒng)計學意義。

1.2 入組標準

①RA患者均符合2009年美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)和歐洲抗風濕病聯(lián)盟(The European League Against Rheumatism，EULAR)制訂的RA診斷標準，DAS28≥2.6，處于疾病活動期，年齡均>60歲，均口服甲氨蝶呤(methotrexate，MTX) 10 mg，每周1次治療3個月以上。②健康對照組選擇非RA的健康老年人(年齡>60歲)。③受試對象均自愿簽署知情同意書。

1.3 排除標準

①合并其他自身免疫性疾病如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、痛風性關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎者；合并結(jié)核病、病毒性肝炎或其他感染??；②患有已知可影響骨質(zhì)代謝疾病如慢性骨病、惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾病及嚴重肝腎損害等；③嚴重腰椎及髖關(guān)節(jié)腫瘤或外傷導致椎體骨質(zhì)異常者，包括有腰椎骨折史患者；④近6個月內(nèi)服用影響骨代謝的藥物如糖皮質(zhì)激素、鈣劑、雙膦酸鹽類、雌激素等；⑤抗拒、放棄或中途退出者。

1.4 觀察內(nèi)容

應(yīng)用疾病活動度評分28(DAS28-ESR)評價RA疾病活動度。分別記錄以下指標：患者腫脹與壓痛關(guān)節(jié)數(shù)目、視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)疼痛評分、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、紅細胞沉降率、肝腎功能，DXA法及QCT法檢測骨密度(bone mineral density，BMD)值，患者依從性良好，無脫落。

1.5 研究方法

DXA檢查采用GE Lunar Prodigy DXA掃描儀進行腰椎(L1-L4)及髖關(guān)節(jié)BMD測量。測量需排除有明顯骨質(zhì)異常區(qū)域。QCT檢查采用GE Discovery 750 HD能譜CT、Mindways的QCT骨密度測量體模，測量腰椎1-3及股骨頸的骨密度。掃描范圍：L1-L3椎體及股骨頸。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流150 mAs，床高155.5 mm，SFOV 500 mm，層厚1 mm，標準算法重建。掃描時患者取仰臥位，雙手舉高抱頭，將骨密度測量體模加墊于患者腰骶椎或髖關(guān)節(jié)下，掃描結(jié)果傳遞至QCT pro 3D分析軟件進行BMD測算。2位高年資放射科醫(yī)師共同完成CT圖像分析工作，避免因人為因素產(chǎn)生偏差。

采用電化學發(fā)光法測定骨轉(zhuǎn)換標志物(bone turnover marker，BTM)指標：Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-cross-linked C-telopeptide of type I collagen，β-CTX)、骨Ⅰ型前膠原氨基端延長肽(procollagen type I N-terminal propeptide，PINP)、骨鈣素(bone glaprotein，BGP)、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、25-羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]。

1.6 診斷標準

中華醫(yī)學會制定的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南中DXA診斷標準為：骨量正常：T 值≥-1.0SD；骨量減少：-2.5SD120 mg/cm3；骨量減少：80≤BMD絕對值≤120 mg/cm3；骨質(zhì)疏松：BMD絕對值<80 mg/cm3[8]。髖部QCT骨質(zhì)疏松診斷標準：沿用DXA的診斷標準，同樣需要根據(jù)中國人群的正常值計算T值[9]。

1.7 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 RA組與健康對照組DXA與QCT骨質(zhì)疏松的檢出率比較

在腰椎DXA檢測中，RA組診斷骨質(zhì)疏松者26例(35.6 %),健康對照組診斷骨質(zhì)疏松者7例(9.6 %)。在髖關(guān)節(jié)DXA檢測中，RA組診斷骨質(zhì)疏松者31例(42.5 %),健康對照組診斷骨質(zhì)疏松者11例(14.1 %)。

而在腰椎QCT檢測中，RA組診斷骨質(zhì)疏松者34例(46.6 %)，健康對照組診斷骨質(zhì)疏松者12例(15.4 %)。在髖關(guān)節(jié)QCT檢測中，RA組診斷骨質(zhì)疏松者39例(53.4 %)，健康對照組診斷骨質(zhì)疏松者16例(20.5 %)。RA合并骨質(zhì)疏松和健康對照者腰椎骨密度的QCT影像結(jié)果見圖1。

注：圖1-1 QCT測量RA合并骨質(zhì)疏松腰椎骨密度；圖1-2 QCT測量健康對照者腰椎骨密度。圖1 QCT測量腰椎骨密度Fig.1 BMD of lumbar vertebrae measured by QCT

受試對象只要滿足腰椎或髖部任一部位骨質(zhì)疏松診斷標準即被確診為骨質(zhì)疏松，通過DXA與QCT檢查發(fā)現(xiàn)，RA組通過DXA診斷骨質(zhì)疏松者32例，QCT診斷骨質(zhì)疏松者39例。QCT對RA組和健康對照組骨質(zhì)疏松的檢出率均高于DXA，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001，χ2=6.575)。具體見表1。

表1 DXA與QCT對各組骨質(zhì)疏松的檢出率比較[n(%)]

2.2 QCT診斷RA組骨質(zhì)疏松的ROC曲線分析

在腰椎，QCT診斷骨質(zhì)疏松的ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)為 0.945(95%CI：0.892～0.998)，靈敏度和特異性分別為 93.75 %、87.80 %。在髖關(guān)節(jié)，QCT診斷骨質(zhì)疏松的AUC為0.907(95%CI：0.833～0.981)，靈敏度和特異性分別為96.87 %、85.37 %。以上數(shù)據(jù)表明，QCT在診斷RA組患者骨質(zhì)疏松有較好的靈敏度和特異性。具體見圖2。

圖2 QCT診斷RA組腰椎和髖關(guān)節(jié)骨質(zhì)疏松的ROC曲線Fig.2 ROC curve of QCT in the diagnosis of osteoporosis of lumbar vertebrae and hip joint in RA group

2.3 RA組患者與健康對照組骨代謝指標比較

健康對照組患者血清β-CTX水平低于RA組，PINP水平高于RA組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。而25(OH)D、BGP、PTH兩組之間未見明顯差異，具體見表2。

表2 各組骨轉(zhuǎn)換指標比較Table 2 Comparison of bone turnover index among different

2.4 骨轉(zhuǎn)換標志物與RA患者DXA、QCT測得BMD值的相關(guān)性

RA組患者腰椎QCT測得BMD值與β-CTX呈負相關(guān)，與PINP呈正相關(guān)，與25(OH)D、BGP、PTH無明顯相關(guān)性。RA組患者腰椎DXA測得BMD值與β-CTX、PINP、25(OH)D、BGP、PTH均無明顯相關(guān)性。具體見表3。

表3 RA組骨代謝指標與骨密度相關(guān)性分析(r)

3 討論

類風濕關(guān)節(jié)炎屬于炎性關(guān)節(jié)炎，其產(chǎn)生的促炎性介質(zhì)可通過多種通路作用于骨，導致破骨、成骨細胞活性失衡[10-11]，因此RA患者較正常人更易發(fā)生關(guān)節(jié)周圍骨量丟失、關(guān)節(jié)軟骨侵蝕、全身骨量減少等影像學改變[12-16]。Kanis等[17-21]研究發(fā)現(xiàn)，約25 %早期RA患者治療開始前脊柱或髖部已出現(xiàn)骨量減少跡象，10 %患者出現(xiàn)全身性骨質(zhì)疏松，是普通人群的2倍。老年人由于骨與軟骨不同程度損傷及體內(nèi)激素水平變化使骨質(zhì)增生發(fā)生率較高，并且隨著人口老齡化加重，椎體壓縮性骨折和血管鈣化的發(fā)生率也呈持續(xù)上升趨勢。由于DXA測定的是二維骨密度，不能完全反映骨量的分布，以上改變所產(chǎn)生的重疊作用會影響DXA對面積骨密度測定的準確性。QCT測定的體積骨密度在很大程度上獨立于脊柱的退行性改變的影響，測得的BMD或許更接近真實水平。

骨質(zhì)疏松癥是以骨強度下降和骨折風險增加為特征的骨骼疾病，骨質(zhì)疏松最嚴重后果是骨質(zhì)疏松性骨折。Engelke等[22]發(fā)現(xiàn)骨折與骨強度下降相關(guān)，骨密度約占骨強度的70 %，因此臨床上常用骨密度來代替骨強度預測骨折的風險，來進行預防。目前，DXA因其操作簡單、方便，被世界衛(wèi)生組織公認為是診斷骨質(zhì)疏松癥的主要參考標準，但DXA測定的是二維骨密度，可因骨贅形成、椎間盤變性等脊柱退行性變，骨骼外形和尺寸的差異，動脈硬化等因素產(chǎn)生的重疊作用，影響DXA對面積骨密度的測定結(jié)果。同時，由于成人腰椎(L2和L3)主要由松質(zhì)骨組成(女性72 %，男性80 %)，基于松質(zhì)骨表面積與體積之比較大，其代謝活性約為皮質(zhì)骨8倍左右，因此早期骨強度變化多發(fā)生于松質(zhì)骨，DXA不能區(qū)分皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨，使其對骨質(zhì)疏松的早期檢查敏感度不高。

Lees等[23]研究證實了QCT通過骨密度體模掃描，測量骨密度的準確性更高。QCT測定體積骨密度在很大程度上能排除脊柱退行性變、骨骼尺寸及動脈硬化等因素影響，準確判斷骨量及骨微細結(jié)構(gòu)變化，使測得的BMD值更接近真實水平。QCT也能分別測量皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨(小梁骨)的體積密度，從而通過測定松質(zhì)骨密度更準確地判斷是否發(fā)生骨量減少，對早期骨質(zhì)疏松癥有提示作用。同時，QCT排除邊界效應(yīng)影響，使骨密度更接近真實水平[24]。另外QCT檢查的安全性，QCT檢測掃描層數(shù)少、間距大，有效劑量很低，如果將QCT與常規(guī)胸部CT、腹部CT檢查結(jié)合起來，1次掃描同時滿足臟器影像學診斷和骨密度檢查需要，明顯減少了額外的輻射。

本研究中筆者發(fā)現(xiàn)對于DXA和QCT，髖關(guān)節(jié)檢出骨質(zhì)疏松的人數(shù)較腰椎多，同一種檢查方法測量不同部位骨密度出現(xiàn)差異，可能是由于人體不同部位骨密度之間的差異，以及隨年齡增加，各部位骨量丟失速度也有差異；另外脊柱作為人體最主要承重部位，更易受到退行性變?nèi)绻琴|(zhì)增生、關(guān)節(jié)硬化及周圍組織異常鈣化等因素影響[25]，使本研究中腰椎BMD值較真實值更高。

骨質(zhì)疏松患者骨密度常在1～2年后才有所變化[26]，而骨代謝失衡狀態(tài)下，BTM可提前表現(xiàn)出一定變化特征。美國國立衛(wèi)生研究院共識會議[27]提出，把BMD和BTM應(yīng)看作從兩個不同方面觀察骨質(zhì)量的手段，僅通過BMD升高對抗骨吸收治療后骨折風險下降的評估并不充分，仍需BTM的補充測量。Szulc等[28]研究數(shù)據(jù)也表明，隨年齡增長，BTM與BMD之間相關(guān)性增強，對于75歲以上患者更為明顯。臨床上常把血清檢測的骨代謝生化產(chǎn)物作為判斷骨質(zhì)量、協(xié)助骨質(zhì)疏松診斷的重要指標。PINP、BGP和β-CTX是BTM中常見的3種，其中PINP、BPG反映成骨細胞活性及骨形成，β-CTX代表破骨細胞活性與骨吸收。此外，25(OH)D、PTH屬于骨代謝調(diào)節(jié)激素，也是反映骨代謝的重要標志物。另有研究[7]證明，β-CTX、PINP水平不僅與RA疾病活動度相關(guān)，而且與RA患者BMD情況密切相關(guān)。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)腰椎QCT測得BMD與β-CTX呈負相關(guān)，與PINP呈正相關(guān)，而腰椎DXA測得BMD與β-CTX、PINP無相關(guān)性，這提示腰椎QCT測得BMD可能更符合老年RA人群的真實骨代謝情況。而25(OH)D、BGP、PTH水平與QCT、DXA測得BMD均無相關(guān)性，其中，BGP可能與老年女性雌激素水平有關(guān)，25(OH)D與PTH可能受日照、地理位置等多種因素影響，且其測定方法難以標準化。

綜上，本研究結(jié)果顯示，對于老年類風濕關(guān)節(jié)炎患者而言，QCT較DXA對骨質(zhì)疏松的診斷意義更大。應(yīng)用QCT可更早期從影像學上發(fā)現(xiàn)老年類風濕關(guān)節(jié)炎的骨質(zhì)疏松，從而進行有效的骨質(zhì)疏松治療避免脆性骨折的發(fā)生。

本研究的不足之處，研究病例隨訪時間短，樣本量較小，男性入組患者較少，可能會產(chǎn)生一定的數(shù)據(jù)偏倚，QCT在臨床應(yīng)用的診斷價值尚待進一步擴充樣本并長時間隨訪研究。