張俊，王凱

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院急診科，武漢 430014)

慢性心力衰竭也稱(chēng)慢性心力衰竭，是各種心臟疾病發(fā)展到終末期階段的常見(jiàn)表現(xiàn)，具有較高的病死率，臨床診治難度較大。近年一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)成年人心力衰竭總病例數(shù)超過(guò)400萬(wàn)，且這一基數(shù)逐年增長(zhǎng)。盡管近年來(lái)心血管內(nèi)科診療技術(shù)不斷發(fā)展，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、β受體阻滯劑等藥物的成熟運(yùn)用逐漸降低了慢性心力衰竭患者的死亡率，但β受體阻滯劑一定程度上會(huì)降低血壓以及抑制心肌收縮力，其用藥劑量受到了一定限制[1]。伊伐布雷定是近年新上市的選擇性竇房結(jié)If 電流抑制劑，其對(duì)心內(nèi)傳導(dǎo)及心肌收縮力影響較輕，在減慢心率中具有良好的安全性[2]。隨著國(guó)內(nèi)關(guān)于伊伐布雷定治療慢性心力衰竭的報(bào)道增多，其療效逐漸得到肯定，但關(guān)于其對(duì)心力衰竭新標(biāo)志物可溶性ST2(sST2)、重組人半乳糖凝集素3(Galectin-3)影響的報(bào)道還較為缺乏[3-4]。因此本研究通過(guò)分析治療前后血清sST2、Galectin-3以及經(jīng)典心力衰竭標(biāo)志物NT-proBNP，進(jìn)一步研究伊伐布雷定對(duì)慢性心力衰竭的療效及可能機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇我院2015年6月到2018年6月收治的94例慢性心力衰竭患者，按隨機(jī)數(shù)字表法均分為兩組，各47例。對(duì)照組患者給予常規(guī)治療，觀(guān)察組患者加用伊伐布雷定。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡60～80歲，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)心臟功能紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)[6]Ⅱ～Ⅳ級(jí)；(3)無(wú)嚴(yán)重腦血管、肝臟、腎臟等器質(zhì)性病變；(4)患者(或家屬)對(duì)研究知情，獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)既定方案治療藥物有過(guò)敏史；(2)先天性心臟功能不全或心臟瓣膜疾病、心肌炎等器質(zhì)性心臟疾??；(3)合并惡性腫瘤、嚴(yán)重感染性、免疫性疾病。

1.3 方法 對(duì)照組給予常規(guī)抗心力衰竭治療方案，包括β受體阻滯劑、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑(ACEI/ARB)以及醛固酮受體拮抗劑藥物等。觀(guān)察組患者加用伊伐布雷定，口服鹽酸伊伐布雷定(Les Laboratoires Servier Industrie生產(chǎn)，法國(guó))，初始劑量5 mg/d，每日1次。根據(jù)患者心率變化調(diào)整用藥劑量，最大劑量為15 mg/d,保證治療期間心率>55次/min。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀(guān)察指標(biāo) 治療前后進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)評(píng)價(jià)。心率及心臟功能指標(biāo)：記錄治療前后心率、心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室收縮末期及舒張末期內(nèi)徑(LVESD、LVEDD)；血清指標(biāo)：治療前后抽取空腹靜脈血，離心分離血清后保存于-80 ℃冰箱，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)，重組人半乳糖凝集素3(Galectin-3)、可溶性人基質(zhì)裂解素2 (sST2)以及N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)快速檢測(cè)試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司；臨床療效：顯效： NYHA分級(jí)提高2級(jí)或已處于Ⅰ級(jí)，相關(guān)體征及癥狀得到有效控制；有效：NYHA分級(jí)提高1級(jí)；相關(guān)體征及癥狀部分控制；前兩項(xiàng)為治療總有效人數(shù)；無(wú)效：NYHA分級(jí)提高不到1級(jí)，癥狀、體征無(wú)明顯改善，死亡或病情惡化入院者；記錄治療期間不良事件發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.00軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組綜合療效比較 觀(guān)察組治療治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組綜合療效比較[例(%)]

2.3 兩組心率及心臟功能比較 治療前兩組心率及心臟功能指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀(guān)察組LVESD、LVEDD、心率低于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組心率及心臟功能比較

2.4 兩組血清指標(biāo)水平比較 治療前兩組血清指標(biāo)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀(guān)察組血清Galectin-3、NT-proBNP水平低于對(duì)照組，sST2水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組血清指標(biāo)水平比較

2.5 兩組不良事件比較 觀(guān)察組發(fā)生室性期前收縮1例、心房顫動(dòng)1例、膽紅素升高1例，總發(fā)生率6.38%；對(duì)照組發(fā)生室性期前收縮1例、心房顫動(dòng)1例、心率過(guò)緩2例、頭痛1例，總發(fā)生率10.64%。兩組不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.546，P=0.460)。

3 討論

伊伐布雷定分別在2010、2015年獲得歐美與國(guó)內(nèi)的上市許可，其作為一類(lèi)具有單純降心率作用的If離子通道抑制劑,受到了心內(nèi)科治療領(lǐng)域的關(guān)注。伊伐布雷定能夠選擇性特異性抑制竇房結(jié)If電流，自細(xì)胞內(nèi)側(cè)到達(dá)“開(kāi)放性”If通道核心，到達(dá)結(jié)合位點(diǎn)后減少開(kāi)放的 If通道數(shù)量，對(duì)If離子流跨膜具有阻滯作用，降低舒張期動(dòng)作電位升高斜率，增加靜息電位到閾電位時(shí)間，進(jìn)而使得下一次除極時(shí)間延長(zhǎng)，通過(guò)延緩竇房結(jié)自律性獲得降低慢性心力衰竭患者的心率作用[7]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀(guān)察組LVESD、LVEDD、心率低于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組(P<0.05),表明聯(lián)合伊伐布雷定治療在控制慢性心力衰竭患者短期心率以及改善心臟功能方面更具優(yōu)勢(shì)。程麗丹等[8]認(rèn)為伊伐布雷定能夠以減慢心率來(lái)減低慢性心力衰竭患者的心肌氧耗量，改善心肌缺氧缺血以降低心肌損傷，提高LVEF，與本研究結(jié)果一致。

慢性心力衰竭患者因心肌缺血缺氧誘導(dǎo)心室分泌前腦鈉肽原，通過(guò)相關(guān)酶的催化分解形成NT-proBNP，其已被作為心肌結(jié)構(gòu)功能改變預(yù)測(cè)的常用心肌標(biāo)志物。本研究治療后觀(guān)察組NT-proBNP水平低于對(duì)照組(P<0.05)，表明伊伐布雷定對(duì)心肌重塑具有明顯的抑制作用，其機(jī)制為抑制心肌細(xì)胞前腦鈉肽原的分泌，改善心肌缺氧缺血。sST2屬于白細(xì)胞介素1(IL-1)受體家族，近年來(lái)sST2已成為一種心力衰竭新標(biāo)志物，為NT-proBNP對(duì)心血管疾病的預(yù)后評(píng)估進(jìn)行一定補(bǔ)充[9]。sST2能轉(zhuǎn)化激活血清纖溶酶原，而galectin-3主要由巨噬細(xì)胞分泌，能介導(dǎo)心肌肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)血管周?chē)w維化，增大心肌間質(zhì)，對(duì)心肌重構(gòu)具有促進(jìn)作用；同時(shí)其對(duì)sST2的活性具有抑制作用，兩者水平失衡可造成纖溶系統(tǒng)功能障礙，對(duì)慢性心力衰竭的病情發(fā)展及預(yù)后產(chǎn)生不利影響[10]。本研究結(jié)果顯示伊伐布雷定能有效降低慢性心力衰竭者外周血galectin-3水平，其主要通過(guò)抑制血管緊張素Ⅱ減少galetin-3分泌，增加緩激肽水平，進(jìn)而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮分泌sST2，對(duì)sST2、galectin-3水平失衡產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)作用。一方面降低galectin-3的心肌損傷效應(yīng)，另一方面能改善患者血清纖溶系統(tǒng)功能，提高慢性心力衰竭預(yù)后效果[11]。

值得注意的是，兩組患者不良事件比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可認(rèn)為聯(lián)合伊伐布雷定具有安全性保障。但有研究認(rèn)為，由于伊伐布雷定降低心率主要取決于竇房結(jié)細(xì)胞If通道的開(kāi)放數(shù)量，若心率較低時(shí)If通道開(kāi)放數(shù)量會(huì)減少，伊伐布雷定作用自動(dòng)削弱，有效避免心動(dòng)過(guò)緩風(fēng)險(xiǎn)，其配合β受體阻滯劑治療慢性心力衰竭能夠提高安全性[12]。雖然本研究對(duì)照組發(fā)生2例心動(dòng)過(guò)緩者，但可能由于納入人數(shù)較少存在統(tǒng)計(jì)學(xué)誤差使這一觀(guān)點(diǎn)未在本研究獲得證實(shí)。

綜上所述，伊伐布雷定能顯著改善慢性心力衰竭患者心率以及心臟功能，能調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)功能，控制心肌重塑，并提高心肌細(xì)胞功能。但由于上市時(shí)間過(guò)短，伊伐布雷定仍用于β受體阻滯劑不耐受者的二線(xiàn)治療，或聯(lián)合β受體阻滯劑使用，而If離子通道抑制劑能否完全代替β受體阻滯劑還尚無(wú)定論[13]。