梁巧靜，張國(guó)娟，張梅，陳燊，鮑書(shū)敏

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100730)

心血管疾病是維持性血液透析患者(MHD)最常見(jiàn)的合并癥，也是MHD患者最常見(jiàn)的死亡原因[1-3]，直接影響患者預(yù)后及生活質(zhì)量。脂蛋白(a)[Lp(a)]是一種富含膽固醇的低密度脂蛋白，其中載脂蛋白A與其表面的載脂蛋白B100結(jié)合，具有纖溶酶原的高度同源性，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶原，具有促進(jìn)血栓形成、加速動(dòng)脈粥樣硬化及促進(jìn)心臟瓣膜鈣化的作用[4-6]，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

有研究證明腎臟可能是Lp(a)分解代謝的主要場(chǎng)所，隨著腎功能下降，Lp(a)水平逐漸升高，然而MHD患者中Lp(a)升高是否會(huì)增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚存在爭(zhēng)議[1-4,7-10]，且既往研究對(duì)象較少涉及亞洲人群。本研究旨在分析我國(guó)MHD患者Lp(a)的相關(guān)因素以及脂蛋白(a)是否增加MHD心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年4月至9月在北京同仁醫(yī)院透析中心進(jìn)行規(guī)律血液透析的患者119例，其中男性78例(65.5%)，年齡(60.3±13.7)歲；動(dòng)靜脈內(nèi)瘺共95例(79.8%)；進(jìn)行血液透析濾過(guò)38例(31.9%)；血液灌流51例(42.9%)；透析器合成膜材料使用101例(84.9%)；合并高血壓病史113例(95%)；糖尿病病史55例(46.2%)；冠心病病史47例(39.5%)；近6月新發(fā)心血管事件12例(10.1%)；脂蛋白(a)濃度中位數(shù)15.7 md/dL。以脂蛋白(a)30 mg/dL為界，分為L(zhǎng)p(a)正常組和Lp(a)升高組。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)行規(guī)律血液透析治療≥3個(gè)月；(2)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)轉(zhuǎn)為腹膜透析或腎移植；(2)合并感染、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、精神疾病及正在接受免疫抑制劑治療；(3)隨訪資料不全。

1.3 收集臨床資料 收集患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、透析相關(guān)資料以及近6月來(lái)新發(fā)心血管事件情況。

1.4 檢測(cè)儀器 XN-1000全自動(dòng)血液分析儀(sysmex公司，日本)及UniCel Dxi800全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(Becman Counter，德國(guó))進(jìn)行血液樣本檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對(duì)象的一般情況 Lp(a)升高組相對(duì)于Lp(a)正常組血清鐵水平低[(9.36±3.81)μmol/L比(12.89±6.01)μmol/L，P<0.001]，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平低[(21.68±9.32)%比(29.75±14.66)%，P=0.001]，全段甲狀旁腺激素(PTH)水平低[(334.95±281.31)pg/mL比(492.76±498.15)pg/mL，P=0.032)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lp(a)升高組透析后平均收縮壓顯著升高[(150.54±25.79)mm Hg比(137.25±23.76)mm Hg，P=0.009]，施行血液透析濾過(guò)的比例更少[6(18.2%)比32(39.5%),P=0.031],兩組比較Lp(a)升高組新發(fā)心血管事件的比例更高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11(31.4%)比1(1.2%),P<0.001]。其他各項(xiàng)一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、透析相關(guān)資料兩組間均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 Lp(a)相關(guān)性分析 經(jīng)Spearman相關(guān)性分析與Lp(a)具有相關(guān)性的因素，其中血清鐵水平、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度與Lp(a)呈負(fù)相關(guān)，其相關(guān)系數(shù)分別為-0.35(P<0.001)和-0.312(P=0.001),血紅蛋白水平及血漿白蛋白水平與Lp(a)呈負(fù)相關(guān)，其相關(guān)系數(shù)為-0.188(P=0.041)及-0.243(P=0.008)。而透析后平均收縮壓水平與Lp(a)呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.208(P=0.025)。

如圖1所示，血紅蛋白水平<90 g/L時(shí)，Lp(a)水平最高，隨血紅蛋白水平升高，Lp(a)水平逐漸降低，當(dāng)血紅蛋白水平升高至120 g/L以上時(shí)，Lp(a)呈現(xiàn)升高趨勢(shì)。圖2和圖3顯示隨著血清鐵及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平升高，Lp(a)逐漸降低。圖4顯示隨透析結(jié)束時(shí)收縮壓升高，Lp(a)水平逐漸升高。圖5顯示隨血漿白蛋白降低，Lp(a)水平逐漸升高，當(dāng)血漿白蛋白水平<30 g/L時(shí)，Lp(a)水平最高。

注：Lp(a)為脂蛋白(a);Hb為血紅蛋白

注：Lp(a)為脂蛋白(a)

注：Lp(a)為脂蛋白(a);TSAT為轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度

注：Lp(a)為脂蛋白(a);SBP為收縮壓

注：Lp(a)為脂蛋白(a);Alb為白蛋白

2.3 新發(fā)心血管事件相關(guān)因素分析 以是否發(fā)生心血管事件為標(biāo)準(zhǔn)，將研究對(duì)象分為心血管事件組及無(wú)心血管事件組，通過(guò)t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)比較兩組間一般情況。結(jié)果顯示心血管事件組相比于無(wú)心血管事件組，Lp(a)水平顯著升高[14(7.10,26.40)mg/dL比 43.35(38.00,81.93)mg/dL,P<0.001],血紅蛋白水平更低[(99.58±19.64)g/L比(112.65±14.69)g/L，P=0.006]，紅細(xì)胞比容更低[(29.11±10.33)%比(34.23±5.36)%，P=0.006],中性粒細(xì)胞比例更高[(76.37±7.36)%比(67.19±10.9)%，P=0.005]，血清鐵蛋白水平更高[393.95(105.55,621.70)μg/L比122.40(50.4,267.60)μg/L,P=0.023]，血清鐵水平更低[(8.13±2.22) μmol/L比(12.27±5.79) μmol/L,P=0.026]，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度更低[(20.85±7.41)% 比(28.11±14.15)%,P=0.037],透析充分性指標(biāo)尿素下降率(URR)更低[(60.42±11.33)% 比(66.29±9.14)%，P=0.042]。心血管事件組既往有冠心病病史者比例更高(75%比 35.5%,P=0.012),鈣離子拮抗劑應(yīng)用比例更低(25%比65.4%，P=0.010)。將上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，以是否發(fā)生心血管事件作為因變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析。表1顯示Lp(a)、鐵蛋白、中心粒細(xì)胞升高及URR下降是MHD患者新發(fā)心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Lp(a)、鐵蛋白水平及中性粒細(xì)胞比例每增加1單位，患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)將分別增加1.074、1.004及1.221倍，而透析充分性URR每升高1單位心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降0.854倍。

3 討論

Lp(a)作為心血管事件的殘余風(fēng)險(xiǎn)，近年來(lái)受到廣泛關(guān)注[4]。多項(xiàng)研究證實(shí)Lp(a)可以加速動(dòng)脈粥樣硬化，促進(jìn)缺血性心臟疾病進(jìn)展，加速主動(dòng)脈及心臟瓣膜鈣化[4,11-12]。2018年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA/ACC)新版膽固醇管理指南中提出Lp(a)可增強(qiáng)其他危險(xiǎn)因素對(duì)心血管疾病的促進(jìn)作用[13-14]，提高臨床上對(duì)Lp(a)的重視程度尤為重要。慢性腎臟病患者心血管疾病的發(fā)生率高于一般人群，而心血管疾病也是MHD患者的最常見(jiàn)并發(fā)癥，直接影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后[8,10]。有研究證明即使在早期腎功能不全階段，Lp(a)水平就可隨著腎小球?yàn)V過(guò)率的降低而增加[7]，亦有研究推測(cè)腎臟是Lp(a)分解代謝的主要場(chǎng)所[14-15]。血液透析患者Lp(a)水平及其相關(guān)影響因素尚缺乏研究討論，且Lp(a)是否會(huì)增加MHD患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚存在爭(zhēng)議[7,16-20]，且Lp(a)具有種族異質(zhì)性[7]，其在亞洲人群的研究甚少。本研究目的旨在討論我國(guó)MHD患者Lp(a)升高的相關(guān)因素及其與心血管事件發(fā)生的關(guān)系。

既往研究發(fā)現(xiàn)Lp(a)水平高于30 mg/dL時(shí)可增加心血管疾病進(jìn)展，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，因而建議將Lp(a)正常界值定義為30 mg/dL[14，21]。本研究中MHD患者Lp(a)水平高于30 mg/dL者35例(29.4%)。Lp(a)升高組相對(duì)于Lp(a)正常組，前者的貧血指標(biāo)即血紅蛋白、血清鐵及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平更低。Spearman相關(guān)性分析顯示Lp(a)與血紅蛋白、血清鐵及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度呈負(fù)相關(guān)，Lp(a)水平隨著血清鐵及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平降低而升高。血紅蛋白水平越低，Lp(a)水平越高。當(dāng)MHD患者血紅蛋白水平達(dá)標(biāo)即110～120 g/L時(shí)，Lp(a)達(dá)到最低水平，而隨著血紅蛋白水平繼續(xù)升高至120 g/L以上時(shí)，Lp(a)呈現(xiàn)升高趨勢(shì)。Lp(a)升高組透析后平均收縮壓顯著高于Lp(a)正常組，透析后平均收縮壓與Lp(a)呈正相關(guān)。Lp(a)升高組的平均血漿白蛋白水平低于Lp(a)正常組，雖然上述差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但相關(guān)性分析顯示，Lp(a)與白蛋白呈負(fù)相關(guān)性，即當(dāng)血漿白蛋白下降時(shí)，Lp(a)水平逐漸升高。Vaziri ND等研究發(fā)現(xiàn)腎病綜合征患者Lp(a)水平升高，可能與低蛋白血癥導(dǎo)致肝臟合成蛋白質(zhì)能力過(guò)度提高有關(guān)，與腎功能下降而導(dǎo)致的Lp(a)分解代謝水平下降無(wú)關(guān)[3,22]。

Lp(a)是包含載脂蛋白A的特殊糖蛋白，其與纖維酶原具有同源性，通過(guò)二硫鍵與載脂蛋白B100共價(jià)連接，其特征性結(jié)構(gòu)使其成為一般人群的心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即使在應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療中低密度脂蛋白膽固醇水平達(dá)標(biāo)等情況下，Lp(a)仍會(huì)呈現(xiàn)心血管疾病的殘余風(fēng)險(xiǎn)作用[23]。在無(wú)CKD人群中Lp(a)水平的增加與冠心病和主動(dòng)脈瓣鈣化風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[24]，有研究證明MHD患者應(yīng)用他汀類(lèi)藥物并不能改善其心血管疾病預(yù)后，其中是否存在Lp(a)的殘余風(fēng)險(xiǎn)作用尚無(wú)定論[25]。1992年Cressman等[19]通過(guò)對(duì)129例血液透析患者觀察隨訪2年，發(fā)現(xiàn)Lp(a)是MHD患者心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此后有部分研究支持該觀點(diǎn)[7,19,26]。而Kronenberg等[15]在440例MHD患者隨訪5年發(fā)現(xiàn)Lp(a)濃度增高不是冠心病獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Longenecker[18,20]對(duì)864名透析患者進(jìn)行隊(duì)列隨訪，平均隨訪時(shí)間33.7個(gè)月，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)Lp(a)濃度增高不增加透析患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。Gault等[16]研究提示Lp(a)不是血液透析或腹膜透析患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)因素。

表1 心血管事件多因素logistic回歸分析

本研究新發(fā)心血管事件共12例，其中11例發(fā)生于Lp(a)升高組，將發(fā)生心血管事件組與無(wú)心血管事件組比較發(fā)現(xiàn)，前者Lp(a)水平顯著高于后者，經(jīng)logistic回歸分析顯示Lp(a)是MHD患者新發(fā)心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Lp(a)水平每增加1單位，患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)將增加1.074倍。2020年Fu等[27]對(duì)221例腹膜透析患者鐵蛋白及C反應(yīng)蛋白與全因死亡及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的研究中發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白升高的腹膜透析患者高鐵蛋白水平與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。本研究結(jié)果鐵蛋白及中性粒細(xì)胞升高與MHD患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

本研究存在一定局限性。首先Lp(a)中包含的載脂蛋白A具有種族異質(zhì)性及個(gè)體差異，可包含>40種亞型，其決定著Lp(a)顆粒的大小，另外80%的個(gè)體可能攜帶2種以上不同質(zhì)量的載脂蛋白A亞型[14]，本研究未對(duì)Lp(a)的構(gòu)型大小進(jìn)行檢測(cè)分析，研究結(jié)果可能存在偏差。另外，本研究為橫斷面研究，結(jié)果顯示Lp(a)與其他因素以及心血管疾病的相關(guān)性，而不能體現(xiàn)因果關(guān)系，研究結(jié)果需要進(jìn)一步研究論證。

綜上所述，維持性血液透析患者中脂蛋白(a)水平與血紅蛋白、血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度及血漿白蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，與透析后平均收縮壓水平呈正相關(guān)。脂蛋白(a)是維持性血液透析患者發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。