尹海溶 郭永紅 劉思琪 廖子菁 肖根婷 湯小迪

膝骨關(guān)節(jié)炎 (Knee osteoarthritis，KOA) 是以膝關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生的退行性變和關(guān)節(jié)周圍繼發(fā)性骨質(zhì)增生，伴隨軟骨下骨質(zhì)增生硬化、軟骨剝脫、滑膜無菌性炎癥為病理特征，從而使關(guān)節(jié)逐漸破壞/畸形，致使膝關(guān)節(jié)功能障礙。該病初期一般無明顯特異性癥狀，隨著病程進(jìn)展可有膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵、活動困難等癥，發(fā)展至晚期多有不同程度的畸形，致殘率高，是老年人運動及慢性殘疾的首要原因[1]，目前仍無根治辦法。西醫(yī)認(rèn)為KOA主要的致病因素有年齡、異常的生物力學(xué)、身高體質(zhì)量指數(shù)、性別及遺傳相關(guān)，其中年齡是最主要的危險因素。本病治療目標(biāo)是最大限度減輕疼痛、保持和改善關(guān)節(jié)功能、減輕殘疾、提高生活質(zhì)量。治療關(guān)鍵是早診斷、早治療及患者教育,要針對不同的患者制定全面綜合的治療方案,提高患者生活質(zhì)量,延緩疾病發(fā)展過程[2]。目前針對KOA的治療方法[3-7]主要分為非手術(shù)與手術(shù)療法，常用的藥物有口服非甾體類抗炎藥、保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨類藥物以及關(guān)節(jié)腔注射透明質(zhì)酸鈉、糖皮質(zhì)激素等；手術(shù)療法包括關(guān)節(jié)腔清理術(shù)、滑膜切除術(shù)、射頻消融術(shù)、膝關(guān)節(jié)置換等。

KOA歸屬于中醫(yī)“痹證”范疇，又稱“膝痹”，多認(rèn)為本病總屬本虛標(biāo)實，內(nèi)因勞逸體虛，衛(wèi)外不固，筋骨失養(yǎng)；外因感受風(fēng)寒濕邪，留滯關(guān)節(jié)，又有跌撲損傷，損傷筋骨所致。“其留連筋骨者痛久”，給患者帶來極大的痛苦。中醫(yī)治療主要有中藥口服、外敷、熏洗、針灸推拿等療法，研究表明[8-11]中藥熏洗或溫針灸治療KOA療效顯著，能減輕疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，抑制軟骨細(xì)胞凋亡，延緩病情進(jìn)展。

近年來通過運用循證醫(yī)學(xué)的方式來檢驗?zāi)愁愔委熓侄螌δ巢∮行б驯淮蠖鄬W(xué)者肯定。溫針灸與中藥熏洗治療KOA雖然有大量臨床文獻(xiàn)，但缺乏系統(tǒng)分析，故搜集各數(shù)據(jù)庫建庫至2019年12月發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期為臨床使用該法提供有效依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)2組分別采用溫針灸與中藥熏洗治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床隨機(jī)對照試驗，語種僅限中文或英文，分配及盲法不限；研究對象：KOA患者，種族、年齡、性別、地點及臨床分期不限；干預(yù)措施：2組樣本量均不少于30例，治療組采取溫針灸聯(lián)合中藥熏洗，對照組采取非玻璃酸鈉注射；結(jié)局指標(biāo)：臨床治愈率和總有效率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)非隨機(jī)對照試驗的中西醫(yī)結(jié)合治療KOA的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)統(tǒng)計存在錯誤的文獻(xiàn)；未經(jīng)各雜志社發(fā)表的碩博士論文；文獻(xiàn)綜述、經(jīng)驗總結(jié)性文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)大量丟失、記錄不詳?shù)奈墨I(xiàn)。

1.3 檢索方法檢索各數(shù)據(jù)庫建庫至2019年發(fā)表的期刊文獻(xiàn)、學(xué)術(shù)及會議論文。檢索英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、OVID以及Cochrane library。英文檢索詞為：Warm Acupuncture； fumigation and washing with traditional Chinese medicine;Knee osteoarthritis;Osteoarthritis of the knee。檢索中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為：溫針灸；中藥熏洗；中藥熏蒸；膝骨關(guān)節(jié)炎；膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎。以主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，采用相應(yīng)的邏輯組配后，進(jìn)行全文檢索。手工檢索尚未發(fā)表的權(quán)威報告、會議論文以及碩博論文。

1.4 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評價由4名評價員通過自由詞邏輯組配后各檢索一數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)，并嚴(yán)格按照要求獨立閱讀及篩選文獻(xiàn)，提取文獻(xiàn)基本信息并評價納入研究文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量。所提取文獻(xiàn)基本信息包括作者、發(fā)表時間、隨機(jī)方法、樣本數(shù)、干預(yù)措施、總有效率、治愈率、療效評價指標(biāo)及治療時間。如有分歧，由第5名評價員介入，通過討論決定是否納入。初步納入文獻(xiàn)全文下載并閱讀，參考Cochrane評價手冊的RCT質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價。主要內(nèi)容如下：是否采用不正確的隨機(jī)分配法、是否存在隨機(jī)分組方案的隱匿分配、是否使用雙盲原則、是否納入完整的結(jié)果及數(shù)據(jù)、是否選擇性地報告了研究結(jié)果、是否存在其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用RevMan 5.3軟件對主要結(jié)果進(jìn)行Meta分析，計數(shù)資料以優(yōu)勢比(Odds ratio，OR)為效應(yīng)指標(biāo)，計量資料以均數(shù)差(Mean difference，MD)表示，同時計算95%可信區(qū)間(CI)表示結(jié)果。P>0.05，I2≤50%時表明各組間的同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；P≤0.05，I2>50%時表明各研究組間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P<0.05時即表明各研究組的結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢共獲取文獻(xiàn)2082篇，檢索出英文文獻(xiàn)17篇、中文文獻(xiàn)2065篇，經(jīng)過逐層篩選，最終獲取文獻(xiàn)9篇；手工檢索出10篇，納入1篇。共獲取文獻(xiàn)2092篇，共計納入10篇[12-21]，包括1161例，對照組570例，治療組591例。

2.2 文獻(xiàn)評價共納入10篇文章，均來自中文期刊數(shù)據(jù)庫，所有文獻(xiàn)中均有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療效果評價指標(biāo)，其中6篇[13,16,18-21]列舉了納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。4篇[17-20]文獻(xiàn)將療效等級分為治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效4級，3篇[12,14,21]文獻(xiàn)將療效等級分為治愈、顯效、有效、無效4級，1篇[15]分為治愈、有效、無效3級。其余情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息表

2.3 總有效率通過對以上10個試驗進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：χ2=3.62，df=9，P=0.93，I2=0%，表示各組間有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量統(tǒng)計OR=3.27，95%CI[2.22，4.81]，故認(rèn)為溫針灸與中藥熏洗治療KOA療效高于對照組，結(jié)合Z=5.99(P<0.00001)，表明聯(lián)合組與各對照組療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明溫針灸與中藥熏洗治療KOA優(yōu)于其他治療方法，納入文獻(xiàn)試驗結(jié)果均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。見圖1。

圖1 各組間總有效率Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚情況分析以優(yōu)勢比對數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤為Y軸，以O(shè)R(治療組有效人數(shù)/對照組有效人數(shù))作為X軸，繪制漏斗圖，通過2名研究者視覺觀察分析，判斷該漏斗圖垂直線左側(cè)下方散點數(shù)量多于右側(cè)，整體分布偏左，提示納入研究文獻(xiàn)有一定發(fā)表偏倚存在，或是由于文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量太低造成。見圖2。

圖2 各組間總有效率Meta分析漏斗圖

2.5 治愈率亞組分析通過治療組與西藥組間進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：χ2=6.58，df=2，P=0.04，I2=70%，表示存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量統(tǒng)計OR=2.60，95%CI[1.40，4.81]，Z=3.04(P=0.002<0.05)，表明治療組與西藥組間療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且溫針灸與中藥熏洗合用優(yōu)于非甾體類抗炎藥、軟骨營養(yǎng)藥。見圖3。通過治療組與封閉組間進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：χ2=0.52，df=2，P=0.77，I2=0%，表示各組間有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量統(tǒng)計OR=1.45，95%CI[1.02，2.06]，Z=2.07(P=0.04<0.05)，表明治療組與封閉組間療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且兩種方法聯(lián)用，優(yōu)于局部封閉療法。見圖4。通過治療組與中醫(yī)組間進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：χ2=0.07，df=1，P=0.79，I2=0%，表示2組間存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量統(tǒng)計OR=1.80，95%CI[0.97，3.34]，Z=1.86(P=0.06>0.05)，表明治療組與中醫(yī)組間療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖5。

圖3 治療組與西藥組間Meta分析森林圖

圖4 治療組與封閉組間Meta分析森林圖

圖5 治療組與中醫(yī)組間Meta分析森林圖

3 討論

溫針灸能調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎炎性因子表達(dá), 抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞代謝平衡, 促進(jìn)軟骨細(xì)胞修復(fù)、鎮(zhèn)痛及改善循環(huán)的作用[22]；能降低、調(diào)節(jié)KOA患者軟骨中的MMP-1、3及TIMP-1含量，達(dá)到軟骨合成及降解的動態(tài)平衡，提高軟骨細(xì)胞自我修復(fù)能力[23]。熏洗能使肢體局部血管擴(kuò)張，血液循環(huán)增強(qiáng)，改善KOA軟骨下骨髓腔內(nèi)的血流狀態(tài)，有利于關(guān)節(jié)內(nèi)組織黏連的消除和炎性滲出物的吸收，使組織張力降低，從而使腫脹消退，達(dá)到減輕疼痛的目的；中藥熏洗還可直接清除體內(nèi)特別是膝關(guān)節(jié)內(nèi)部組織中過多的氧自由基，能提高抗氧自由基的功能，阻止氧自由基對軟骨細(xì)胞的破壞。當(dāng)兩者聯(lián)用時，能充分發(fā)揮熏洗藥物藥效，還具有熱輻射作用，擴(kuò)張患肢血管，促進(jìn)血液循環(huán)，使膝關(guān)節(jié)得到濡養(yǎng)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞修復(fù)，延緩病情進(jìn)一步加重，借助藥力直達(dá)病所，發(fā)揮藥物的多靶點作用，兼?zhèn)渲兴幒屠懑熾p重作用，療效更佳[24，25]。兩者聯(lián)用其鎮(zhèn)痛機(jī)制可能是刺激相關(guān)穴位，釋放了拮抗炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，抑制炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生，達(dá)到消炎鎮(zhèn)痛的目的[26]，然兩者聯(lián)用具體鎮(zhèn)痛機(jī)制仍需大量臨床研究進(jìn)一步證實。

同時由圖5可發(fā)現(xiàn)治療組與中醫(yī)組間療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這可能與《靈樞·本藏》所言：“經(jīng)絡(luò)者，所以行氣血而營陰陽，濡筋骨，利關(guān)節(jié)者也”有關(guān)。溫針灸及中藥熏洗都可以減輕膝關(guān)節(jié)疼痛，改善膝關(guān)節(jié)功能。兩者聯(lián)用關(guān)節(jié)液中hs-CRP及IL-6含量均比單用一種方法降低更多，其肌電圖VL、VMO的sEMG信號改善度程度更高，但2組都缺少長期試驗研究，未明確提出不良反應(yīng)及治療后隨訪，因此僅能作為參考，如需了解兩者治療KOA作用機(jī)制是否一樣，有待進(jìn)一步大量臨床基礎(chǔ)研究報道。總的來說，溫針灸及中藥熏洗聯(lián)用，有效率高于口服非甾體類抗炎藥、軟骨營養(yǎng)藥及局部封閉等治療手段。