魏佳韻，李鋒，陳園園，喬艷玲，3，李香豫， 王優(yōu)美，3，徐鵬，3**，狄斌**

（1.中國藥科大學(xué)，南京 210009； 2.國家禁毒委員會(huì)辦公室- 中國藥科大學(xué)禁毒關(guān)鍵技術(shù) 聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，北京 100193； 3.毒品監(jiān)測(cè)管控與禁毒關(guān)鍵技術(shù)公安部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 公安部禁毒情報(bào)技術(shù)中心，北京 100193）

近年來，芬太尼類物質(zhì)在全球多個(gè)國家泛濫，在北美地區(qū)濫用尤為嚴(yán)重，這類物質(zhì)屬于人工合成阿片類物質(zhì)，具有強(qiáng)效鎮(zhèn)痛及致成癮作用。卡芬太尼于1974 年由楊森制藥公司首次合成[1]，因其作用太強(qiáng)及可能帶來的致命危險(xiǎn)，尚未被批準(zhǔn)用于人類臨床治療?？ǚ姨幔–arfentanil）作為現(xiàn)今最強(qiáng)效的芬太尼類物質(zhì)之一[2-3]，因其進(jìn)入非法藥物市場(chǎng)并造成了極大危害，現(xiàn)已被許多國家管制。本文簡(jiǎn)要綜述了近年來卡芬太尼在理化性質(zhì)、藥理作用、檢測(cè)方法、濫用以及管控情況等五個(gè)方面的研究進(jìn)展，以期為后續(xù)的相關(guān)研究提供參考。

1 理化性質(zhì)

卡芬太尼的化學(xué)名稱為1-（2- 苯基乙基）-4-[苯基（丙?；┌被鵠哌啶-4- 甲酸甲酯，化學(xué)式：C24H30N2O3，分子量為394，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。卡芬太尼也被稱為4- 羧甲基芬太尼，有研究表明，卡芬太尼是在芬太尼哌啶環(huán)的4 位碳上進(jìn)行羧基化，該變化使其效價(jià)相比于芬太尼提高了約30 倍[4]?？ǚ姨釅A是白色顆粒狀或結(jié)晶性粉末，而卡芬太尼枸櫞酸鹽或草酸鹽則是一種清澈、無味、高度水溶性的液體[5]?？ǚ姨峥扇苡诼确隆⒍燃淄?、乙酸乙酯，在一定程度上溶于甲醇。在20 ℃下測(cè)得的pKa 值為8.10[6]?？ǚ姨峋哂懈叨戎苄?，脂水分配系數(shù)logP 為3.58[7]。

圖1 卡芬太尼及芬太尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2 藥理作用

卡芬太尼的藥理性質(zhì)與其他芬太尼類物質(zhì)相似，是強(qiáng)效的μ 阿片受體激動(dòng)劑，主要作用于呼吸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)?？ǚ姨崤cμ 阿片受體的結(jié)合親和力是芬太尼的20 倍[8]。其高親脂性和高蛋白結(jié)合能力，被認(rèn)為是導(dǎo)致高效力的原因?？ǚ姨崤cμ 阿片受體結(jié)合后，在嚙齒類動(dòng)物中不僅能產(chǎn)生如鎮(zhèn)痛和快感等理想的阿片效應(yīng)，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致肌肉僵硬、呼吸抑制等不良反應(yīng)[9-10]，這是其導(dǎo)致死亡的重要原因?？ǚ姨嶂饕糜诖笮蛣?dòng)物的麻醉劑以及11C 標(biāo)記后作為正電子發(fā)射斷層掃描成像的放射性示蹤劑（[C11]- 卡芬太尼）[11]。到目前為止，尚未用于人體臨床治療?？ǚ姨嵋言趧?dòng)物身上進(jìn)行了部分藥理學(xué)研究，僅有少量的人體研究數(shù)據(jù)報(bào)道。

2.1 藥動(dòng)學(xué)

芬太尼類物質(zhì)（包括卡芬太尼）可以通過多種給藥途徑發(fā)揮藥理作用，包括口服、滴鼻、皮下、靜脈和肌肉注射，也很容易通過吸入或皮膚吸收[12]?？ǚ姨峥膳c血漿蛋白緊密結(jié)合，使其大量分布，同時(shí)也是一種高度親脂化合物，易穿過血腦屏障，給藥后起效十分迅速。據(jù)報(bào)道，大鼠皮下注射卡芬太尼（1、3 和10 μg/kg）的Cmax出現(xiàn)在15 min；卡芬太尼的作用持久，給藥后的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8 小時(shí)[13]。最近一例人體研究報(bào)告中，卡芬太尼吸入后的t1/2為5.7 小時(shí)[14]。

卡芬太尼經(jīng)肝臟代謝后通過膽汁或尿液排出。多種細(xì)胞色素P450 酶如CYP2B6、CYP2E1、CYP2J2 和CYP3A4/5 參與了卡芬太尼代謝[15-16]?？ǚ姨崤c人肝微粒體（HLM）孵育后的t1/2為7.8 min，轉(zhuǎn)化的人肝清除率（CL）為16.2 ml/min/kg，高于人肺微粒體[15-16]。HLM 中共鑒定出12 種Ⅰ相和Ⅱ相代謝產(chǎn)物，唯一確定的Ⅱ相代謝物是羥基化卡芬太尼的葡萄糖醛酸結(jié)合物[15]。第一階段生物轉(zhuǎn)化主要是代謝產(chǎn)物的形成，包括單羥基化、去烷基化等。哌啶環(huán)的N- 脫烷基和單羥基化是主要的代謝途徑，去烷基化代謝物去甲卡芬太尼是主要的代謝產(chǎn)物之一，但不是卡芬太尼的特異性代謝 產(chǎn)物。

2.2 藥效學(xué)

2.2.1 鎮(zhèn)痛和麻醉作用

卡芬太尼是強(qiáng)效阿片類物質(zhì)，其鎮(zhèn)痛效力遠(yuǎn)大于嗎啡。1974 年Van Bever 等人[1]首次合成了卡芬太尼并對(duì)其進(jìn)行了藥理學(xué)研究，通過大鼠甩尾實(shí)驗(yàn)確定的ED50為0.000 32 mg/kg，其鎮(zhèn)痛活性大約是嗎啡的 10 000 倍[17]。最近的研究給非洲綠猴皮下注射卡芬太尼，通過誘發(fā)呼吸緩慢和/或姿勢(shì)喪失實(shí)驗(yàn)測(cè)得的ED50為0.71 μg/kg（95%CI：0.58～0.87 μg/kg）[18]。

卡芬太尼在美國唯一被批準(zhǔn)的用途是在獸藥中作為大型動(dòng)物如野牛和熊的麻醉劑[19-20]。通常與甲苯噻嗪合用后肌內(nèi)注射，劑量范圍為5～20 μg/kg。在南非的研究中，DeVos 等[21]報(bào)道了卡芬太尼對(duì)19 種有蹄類動(dòng)物的有效誘導(dǎo)作用，其最佳劑量為1～12.5 μg/kg，固定誘導(dǎo)迅速（5～15 min）且可靠，呼吸抑制是良性的，死亡率幾乎為零。

2.2.2 成癮性

卡芬太尼是強(qiáng)效μ 阿片受體激動(dòng)劑，μ 阿片類激動(dòng)劑因產(chǎn)生耐受性而聞名[22]?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，卡芬太尼能夠抑制恒河猴嗎啡依賴的戒斷癥狀，但對(duì)大鼠無此作用[23]。此外，在對(duì)大鼠和恒河猴的有限研究中，未觀察到身體依賴和自身給藥[23]。目前還沒有專門研究卡芬太尼對(duì)人體依賴性的相關(guān)報(bào)道。

2.2.3 毒性與致死性

文獻(xiàn)中卡芬太尼鎮(zhèn)痛的治療指數(shù)為10 600，芬太尼為300，嗎啡為70[17]。這顯示卡芬太尼的安全性遠(yuǎn)高于芬太尼。但在動(dòng)物體內(nèi)，其尾靜脈給藥后的LD50與芬太尼無明顯差異（卡芬太尼和芬太尼的LD50分別為 3.4 mg/kg 和3.1 mg/kg[24]）?？ǚ姨岬亩拘宰饔门c其高μ 阿片受體親和力、高親脂性等有關(guān)。其中毒癥狀與其他阿片類藥物一致，會(huì)導(dǎo)致典型的呼吸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，包括瞳孔縮小、惡心、頭暈、呼吸紊亂等。阿片類藥物過量致死幾乎都與呼吸衰竭有關(guān)。一項(xiàng)研究小鼠霧化吸入卡芬太尼后的反應(yīng)顯示，給藥后1 min 內(nèi)觀察到小鼠意識(shí)喪失和尾巴抽搐，血壓、心率和核心體溫在24 小時(shí)內(nèi)持續(xù)下降[25]。阿片類藥物中毒解救藥物一般選擇納洛酮、納曲酮。

關(guān)于卡芬太尼中毒最早的報(bào)道是2010 年美國一名獸醫(yī)的中毒事件[2]?？ǚ姨嵋脖粦岩墒?002 年俄羅斯軍方在莫斯科一家劇院里輸入氣體解救人質(zhì)時(shí)使用的物質(zhì)，盡管后來用納洛酮進(jìn)行了救治，仍導(dǎo)致劇院里800 名人質(zhì)中有127 人（16%）死亡[17]。這些早期案例都提示卡芬太尼的毒性作用很強(qiáng)。

卡芬太尼還出現(xiàn)在人類毒駕案例當(dāng)中，分析的17例卡芬太尼血樣中的平均血藥濃度為0.23 ng/ml[26]。據(jù)報(bào)道，美國有一系列的卡芬太尼死亡病例（n=355），血藥濃度在0.1～14 ng/ml 之間[27]。目前還未見關(guān)于卡芬太尼對(duì)動(dòng)物長(zhǎng)期影響的研究。卡芬太尼對(duì)人的致死劑量尚不清楚，而基于死后血藥濃度推算致死劑量并不可靠。

3 檢測(cè)方法

由于卡芬太尼的效力極高，用藥量少，意外接觸后在血液和組織中的濃度通常低至pg/ml[28]。理想的檢測(cè)方法是高靈敏的儀器如液相色譜- 串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS），也有研究人員使用光譜法、核磁共振波譜法進(jìn)行分析。近年來，研究者已開發(fā)出多種檢測(cè)卡芬太尼的靈敏檢測(cè)方法，可對(duì)繳獲物以及血液、尿液、唾液、毛發(fā)等生物檢材進(jìn)行分析。常見的檢測(cè)方法如下：

3.1 液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用法

常用的液質(zhì)聯(lián)用法主要包括液相色譜- 串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）、超高效液相色譜- 串聯(lián)質(zhì)譜法（UPLCMS/MS）、液相色譜- 高分辨質(zhì)譜聯(lián)用法（LC-HRMS）等，主要應(yīng)用于生物樣本的檢測(cè)。Kelly 等[29]開發(fā)并驗(yàn)證了一種可同時(shí)測(cè)定尿樣中卡芬太尼、芬太尼等9 種合成阿片類物質(zhì)和2 種代謝物的LC-MS/MS 法，該方法采用填充吸附劑微萃?。∕EPS）提取技術(shù)，線性范圍在1～100 ng/ml 之間，檢出限（LOD）為0.1 ng/ml，定量限（LOQ）為1 ng/ml，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）和偏差分別小于12.8%和5.7%。該方法已成功應(yīng)用到真實(shí)尿液樣本的檢測(cè)中。

3.2 光譜法

光譜法有拉曼光譜法、紅外光譜法等。拉曼光譜法是一種無損、靈敏和快速的方法，在檢測(cè)痕量物質(zhì)、確定樣品的化學(xué)成分方面具有重要的應(yīng)用價(jià)值。Jennifer等[30]研究了卡芬太尼和芬太尼的正常拉曼光譜（NR）和表面增強(qiáng)拉曼光譜（SERS），優(yōu)化了芬太尼和卡芬太尼的結(jié)構(gòu)并計(jì)算了各自的拉曼活性。在卡芬太尼的NR 和SERS 光譜比較中，SERS 的拉曼信號(hào)大幅度增強(qiáng)，得到的增強(qiáng)因子EF≥1.6×105。在SERS 光譜中的1 326 cm-1、1 388 cm-1和1 537 cm-1均觀察到新的譜線，并且在C=O 伸展區(qū)域，SERS 光譜顯示兩條譜線 （1 656 cm-1和1 736 cm-1）嚴(yán)重展寬。

3.3 毛細(xì)管電泳與質(zhì)譜聯(lián)用法

非水毛細(xì)管電泳（NACE）和電噴霧電離串聯(lián)質(zhì)譜（ESI-MS）的聯(lián)用具有較強(qiáng)的應(yīng)用前景，它具有高通量、優(yōu)異的選擇性和極高的靈敏度等優(yōu)點(diǎn)，常用于芬太尼類物質(zhì)的鑒定和痕量分析，具有非常低的檢測(cè)限以及良好的遷移時(shí)間重復(fù)性。Jan Rittgen 等[31]采用了非水毛細(xì)管電泳-電噴霧串聯(lián)質(zhì)譜法（NACE-ESI-MSn）對(duì)卡芬太尼、芬太尼和阿芬太尼等6 種芬太尼類物質(zhì)進(jìn)行了分離和鑒定。測(cè)定檢測(cè)限范圍為1～2 nmol/L，最大相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.07%。

3.4 其他檢測(cè)方法

除了以上檢測(cè)方法，還有核磁共振波譜法、液相色譜- 化學(xué)發(fā)光氮檢測(cè)法（LC-CLND）、氣相色譜- 火焰離子化檢測(cè)法等[32]。由于近年來以卡芬太尼為代表的芬太尼類物質(zhì)的濫用流行，對(duì)這類物質(zhì)進(jìn)行快速檢驗(yàn)方法的開發(fā)也十分緊要。Huang Lijuan 等[33]基于表面等離子共振（SPR）技術(shù)，設(shè)計(jì)了新的傳感器AuNP 陣列芯片，可以簡(jiǎn)單、快速地檢測(cè)和識(shí)別水溶液和人體尿液中的卡芬太尼。檢測(cè)濃度在2～100 μM 范圍內(nèi)時(shí)，分類結(jié)果不受靶濃度的影響。

4 濫用情況

近年來，卡芬太尼越來越多地被用來摻雜在海洛因、芬太尼和其他濫用藥物當(dāng)中[5]，在世界各地造成了許多中毒和死亡案件，主要發(fā)生在美國[34]和歐洲[35]，有許多通過摻雜海洛因而導(dǎo)致無意接觸卡芬太尼的記錄?？ǚ姨嶂饕苑勰?、片劑或液體溶液的形態(tài)出現(xiàn)，但也以其他形式，如吸墨紙、貼片等方式出現(xiàn)[3]。由于卡芬太尼的藥效比海洛因強(qiáng)，其販運(yùn)量明顯少于海洛因。因此，走私更容易、也更便宜。

在美國，卡芬太尼于2016 年首次被發(fā)現(xiàn)添加在其他濫用藥物當(dāng)中，隨即開始在各個(gè)州發(fā)現(xiàn)死亡案例[36]。2016 年7 月至2017 年6 月，美國10 個(gè)州11 045 例阿片類藥物過量死亡案例中，1 236 例（11.2%）卡芬太尼檢測(cè)呈陽性[34]。2016 年9 月，美國緝毒署（DEA）向公眾和執(zhí)法機(jī)構(gòu)發(fā)出了有關(guān)卡芬太尼風(fēng)險(xiǎn)和危害的全球警告。卡芬太尼已成為美國阿片類藥物過量死亡中最常見的芬太尼類物質(zhì)。同年加拿大的執(zhí)法報(bào)告中也報(bào)道了卡芬太尼中毒和查獲的情況[37-38]。在歐洲，2018 年 8 個(gè)國家共報(bào)告了61 起致命的卡芬太尼中毒事件，執(zhí)法部門繳獲了801 例該化合物[39]。但由于常規(guī)檢測(cè)的局限性，卡芬太尼濫用的真實(shí)流行率可能被低估。

5 管制措施

卡芬太尼是近年來流入藥物濫用市場(chǎng)最危險(xiǎn)的芬太尼類物質(zhì)之一。在歐洲許多國家以及美國、加拿大、澳大利亞和中國，都對(duì)其進(jìn)行了嚴(yán)格管控。在歐洲國家如英國，卡芬太尼受1971 年《藥物濫用法》的管 制[3]。在捷克共和國[40]，卡芬太尼受2013 年12 月18日頒布的《關(guān)于藥品清單的政府條例》的管制，法國、德國、愛爾蘭等國家也相繼對(duì)其進(jìn)行了管制?？ǚ姨嵩?988 年被美國《全面預(yù)防和控制濫用毒品法》列為附表2 管制藥品，并被認(rèn)為是受《化學(xué)武器公約》約束的危險(xiǎn)武器[25]；在加拿大，卡芬太尼是《受管制藥品及物質(zhì)法案》下的附表一物質(zhì)[3]。

我國于2017 年3 月1 日將卡芬太尼列入《非藥用類麻醉藥品和精神藥品管制品種增補(bǔ)目錄》進(jìn)行管 制[41]，禁止卡芬太尼的非法生產(chǎn)和出口。1961 年《麻醉品單一公約》是各國公認(rèn)的關(guān)于管制麻醉藥品的國際公約。2018 年3 月14 日，卡芬太尼被列入經(jīng)修正的1961 年《麻醉品單一公約》附表一和附表四中[42]。

6 結(jié)語

綜上所述，卡芬太尼是一種高效的μ 阿片受體激動(dòng)劑，效力高且毒性強(qiáng)，近年來在多個(gè)國家發(fā)生了嚴(yán)重的濫用現(xiàn)象并造成了極大的社會(huì)危害，現(xiàn)已被許多國家管制。卡芬太尼的藥理學(xué)性質(zhì)研究數(shù)據(jù)有限，尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)動(dòng)物體內(nèi)的藥物分布規(guī)律的報(bào)道，對(duì)其成癮性與危害性的研究也非常有限，更缺乏人體相關(guān)研究數(shù)據(jù)，以上均有待于未來進(jìn)一步研究，為卡芬太尼的濫用管制與中毒救治等相關(guān)工作提供更多的科學(xué)依據(jù)。