王茂宇，陳 銳，曾蜀雄，張 晨，應(yīng)毅蝶，高紅亮，張振聲，許傳亮

(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院泌尿外科，上海 200433)

臍尿管癌是罕見的惡性腫瘤，在膀胱惡性腫瘤中發(fā)病率不足1%[1]。因其發(fā)病率低，目前國內(nèi)研究多為個案或病例報道[2-3]，鮮有關(guān)于疾病預(yù)后因素的研究。本文回顧性分析了46例臍尿管癌患者的病例資料，探討臍尿管癌的臨床特點以及預(yù)后影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2001年9月20日至2019年12月31日海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院收治的46例接受手術(shù)治療的臍尿管癌患者的病例資料，均經(jīng)病理診斷證實為臍尿管癌。分期采用Shelton分期。Ⅰ期，腫瘤局限于臍尿管黏膜層；Ⅱ期，腫瘤浸潤生長但局限于臍尿管；ⅢA期，侵犯膀胱；ⅢB期，侵犯腹壁；ⅢC期，侵犯腹膜；ⅢD期，侵犯腹腔其他臟器；ⅣA期，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；ⅣB期，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。隨訪方式為門診或者電話隨訪，隨訪時間從第1例患者接受手術(shù)治療開始至2020年6月15日結(jié)束。研究的主要終點事件為總生存期(overall survival，OS)，即患者接受手術(shù)時間起至任何原因死亡或者為末次隨訪時間。

1.2 治療方法

1.2.1手術(shù)治療46例患者均接受手術(shù)治療，28例患者接受膀胱部分切除+臍尿管切除術(shù)，其中5例患者腹腔鏡下完成手術(shù)，2例患者術(shù)前影像學(xué)診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能同時行雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃；10例接受擴(kuò)大膀胱部分切除術(shù)；5例采用根治性膀胱全切+尿流改道；3例行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)的患者，因初診時考慮膀胱尿路上皮癌，術(shù)后病理回報確診為臍尿管癌。3例接受TURBT的術(shù)后確診患者，1例因基礎(chǔ)疾病伴發(fā)高鉀血癥死亡，1例術(shù)后1個月行擴(kuò)大膀胱部分切除術(shù)，1例術(shù)后1個月行全膀胱切除術(shù)。

1.2.2放療與化療共13例患者接受了術(shù)后放化療。接受放化療的指征為：手術(shù)切除標(biāo)本病理回報存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者腹膜轉(zhuǎn)移以及術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。10例患者接受了術(shù)后化療，其中5例采用吉西他濱+順鉑方案，2例采用氟尿嘧啶+順鉑，1例紫杉醇+順鉑，1例伊立替康，1例口服卡培他濱；1例接受了放療；2例接受了放療+化療。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析統(tǒng)計分析采用SPSS 26.0軟件，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Kaplan-Meier法計算總生存時間以及累計生存率，單因素Cox回歸探究疾病危險因素，再將P<0.05的影響因素納入多因素Cox回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1 患者的一般資料46例患者中，男女比例為2.8∶1，中位年齡57(27～89)歲。病理診斷為黏液腺癌13例(28.3%)、中分化腺癌13例(28.3%)、低分化腺癌11例(23.9%)、印戒細(xì)胞癌4例(8.7%)、移行細(xì)胞癌3例(6.5%)、腸型腺癌1例(2.2%)、惡性肌纖維母細(xì)胞肉瘤1例(2.2%)。進(jìn)行免疫組化檢查的患者為35例，其中CK7陽性患者14例，陰性21例。Shelton分期Ⅲ期及以上41例(89.1%)。術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移13例，術(shù)后轉(zhuǎn)移部位為肺、骨、腦以及盆腔淋巴結(jié)?；颊咭话悴±Y料見表1。

表1 患者的基本資料

2.2 患者的生存結(jié)果及預(yù)后因素41例患者獲得隨訪，5例患者失訪，中位隨訪時間49個月。中位總生存時間51個月，1年總生存率為86%，5年總生存率為44.8%。CK7陰性患者中位總生存時間61個月，而CK7陽性患者為31個月。切緣陰性與切緣陽性患者中位總生存時間分別為61個月和29個月，生存分析曲線見圖1。單因素Cox回歸顯示，術(shù)后復(fù)發(fā)(P=0.001)、術(shù)后轉(zhuǎn)移(P=0.001)、CK7陽性(P=0.034)、切緣陽性(P=0.005)為臍尿管癌預(yù)后的危險因素(P<0.05)。多因素Cox回歸表明，CK7陽性(P=0.041)與切緣陽性(P=0.029)為臍尿管癌預(yù)后的獨立危險因素(P<0.05)。單因素與多因素Cox回歸結(jié)果見表2。

表2 患者總體生存時間預(yù)后因素分析

A:切緣陽性與切緣陰性患者生存曲線；B:術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與未轉(zhuǎn)移患者生存曲線；C:術(shù)后復(fù)發(fā)與無復(fù)發(fā)患者生存曲線；D:CK7(+)與CK7(-)患者生存曲線。

3 討 論

臍尿管癌好發(fā)于男性，中位發(fā)病年齡為50～60歲，最常見的病理類型為腺癌，鱗癌、移行細(xì)胞癌、肉瘤、未分化癌等占比不足10%[4-5]，腫瘤多位于臍尿管下段、膀胱頂壁以及膀胱前壁[2]，最常見的臨床表現(xiàn)為鏡下或者肉眼血尿[6-7]。其起病隱匿，診斷時多處于進(jìn)展期，預(yù)后差。目前最大樣本量的回顧性研究報道，臍尿管癌患者中位總生存時間48個月，5年總生存率45%[8]，我們的研究結(jié)果與上述結(jié)果相近。

切緣陽性是臍尿管癌預(yù)后的獨立危險因素。局限性臍尿管癌以手術(shù)治療為主，手術(shù)方式的選擇仍存在爭議[8-9]，既往傾向于全膀胱切除，但現(xiàn)有研究報道顯示擴(kuò)大膀胱部分切除術(shù)與全膀胱切除術(shù)后患者總生存時間未見明顯差異[9-10]，但是擴(kuò)大膀胱部分切除術(shù)患者術(shù)后生活質(zhì)量明顯高于膀胱全切患者。因此目前推薦的手術(shù)方式為擴(kuò)大膀胱部分切除術(shù)，手術(shù)范圍包括腫瘤、臍尿管、膀胱頂部、臍尿管周圍腹膜、臍[11]，但是無論哪種手術(shù)方式臍尿管癌切除強調(diào)切緣陰性[12-13]。我們研究發(fā)現(xiàn)，切緣陽性患者總生存時間顯著少于切緣陰性患者，切緣陽性患者預(yù)后更差，這與既往研究結(jié)果相似[9]。擴(kuò)大膀胱部分切除術(shù)患者與膀胱部分切除術(shù)患者相比，患者總生存時間未見明顯差異，可能的原因是本研究樣本量小而產(chǎn)生了偏倚。

CK7陽性是臍尿管癌預(yù)后的獨立危險因素，CK7在人類中由KRT7基因編碼[14]，它在內(nèi)臟腔以及腺導(dǎo)管和血管內(nèi)襯的簡單上皮細(xì)胞中表達(dá)，廣泛表達(dá)于肺、乳房、卵巢[15-17]。有研究報道CK7表達(dá)陽性是食管癌、胃癌預(yù)后的獨立危險因素[18-19]。目前CK7的表達(dá)在臍尿管癌的研究中常用以鑒別診斷[20-21]，尚無CK7與臍尿管癌預(yù)后關(guān)系的研究。我們發(fā)現(xiàn)CK7表達(dá)陽性的臍尿管癌患者，其中位總生存時間明顯少于CK7表達(dá)陰性的患者，CK7陽性是臍尿管癌患者預(yù)后的獨立危險因素。這提示我們，在臨床診療中，CK7陽性表達(dá)的臍尿管癌患者術(shù)后可以采取更加積極的輔助治療手段和隨訪監(jiān)測，以期提高患者生存時間。

本文系回顧性研究，存在潛在的局限性。另外，具有免疫組化結(jié)果的病例數(shù)量少且部分病例缺少免疫組化結(jié)果，這嚴(yán)重影響了本研究的統(tǒng)計效能。同時，因為該病罕見，樣本量較小一定程度上也影響了本研究結(jié)果的可信度。后續(xù)，我們需要積累病例資料以便進(jìn)行更大樣本量的研究來證實這些結(jié)果。鑒于本病發(fā)病率低，若想開展更大規(guī)模的研究可以在多機構(gòu)合作中進(jìn)行。此外，CK7作為一個細(xì)胞功能蛋白，未來可以通過基礎(chǔ)實驗驗證其在臍尿管癌中的作用。

綜上所述，臍尿管癌起病隱匿，診斷時患者多處于疾病進(jìn)展期，預(yù)后差。手術(shù)切緣陽性及CK7陽性是臍尿管癌預(yù)后的獨立危險因素。