米雖才 吳玲艷 陳志明 羅建文

【摘要】 目的：觀察安羅替尼聯(lián)合華蟾素或順鉑注射液胸腔灌注治療NSCLC并惡性胸腔積液的療效及安全性。方法：將2018年6月-2020年2月收治的42例多方案治療后NSCLC伴胸腔積液患者，隨機(jī)分為治療組22例及對(duì)照組20例。兩組患者均行胸穿置管引流胸腔積液，予安羅替尼膠囊口服治療，治療組聯(lián)合華蟾素，對(duì)照組聯(lián)合順鉑，比較兩組患者的近期療效、生活質(zhì)量，治療1、2、3周后VEGF水平及毒副反應(yīng)情況。結(jié)果：治療組客觀緩解率為72.7%，高于對(duì)照組35.0%（P<0.01）;無進(jìn)展生存時(shí)間為89 d，亦長于對(duì)照組49 d（P<0.05）。治療后1、2、3周后，治療組患者胸腔積液VEGF水平明顯較對(duì)照組更為降低（P<0.05）。治療組患者出現(xiàn)骨髓抑制、胃腸道毒副反應(yīng)、肝腎功能損害等發(fā)生率均低于對(duì)照組（P<0.05）。兩組無咯血、血栓形成等不良事件發(fā)生。結(jié)論：安羅替尼聯(lián)合華蟾素治療NSCLC惡性胸腔積液的療效顯著，且優(yōu)于聯(lián)合順鉑，可有效降低VEGF水平，安全性較好。

【關(guān)鍵詞】 安羅替尼 華蟾素 非小細(xì)胞肺癌 胸腔積液

[Abstract] Objective： To observe the efficacy and safety of Anlotinib combined with Huachansu or Cisplatin Pleural Infusion in the treatment of malignant pleural effusion in patients with non-small cell lung cancer （NSCLC）. Method： From June 2018 to February 2020， 42 patients with NSCLC with pleural effusion after multi-line therapy were randomly divided into two groups， the treatment group was given Anlotinib combined with Huachansu， the control group was given Anglotinib combined with Cisplatin. The therapeutic efficacy and side effects of the two groups were evaluated respectively， and the VEGF levels of the patients after 1 week， 2 weeks and 3 weeks of treatment were compared. Result： The effective rate of the treatment group was 72.7%， which was higher than that of the control group with 35.0% （P<0.01）. The PFS of the treatment group was 89 days， which was also higher than that of the control group with 49 days （P<0.05）. The VEGF level of pleural effusion in the treatment group was significantly lower than that in the control group at 1 week， 2 weeks and 3 weeks after treatment （P<0.05）. The incidence leukopenia， nausea and vomiting， liver and kidney function damage were also lower than those in the control group （P<0.05）. No adverse events such as hemoptysis and thrombosis occurred in the two groups. Conclusion： Amlotinib combined with Huachansu is effective in the treatment of malignant pleural effusion in NSCLC， and it is superior to Cisplatin in the treatment of malignant pleural effusion， it can effectively reduce the level of VEGF and is safe.

[Key words] Alotinib Huachansu Non-small cell lung cancer Pleural effusion

惡性胸腔積液是最常見的惡性腫瘤并發(fā)癥之一，中晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）常常合并惡性胸腔積液，惡性的胸腔積液形成是直接導(dǎo)致晚期NSCLC不良預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素[1]。安羅替尼是一種新型的抗惡性腫瘤治療藥物，在抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長方面的臨床效果顯著，具有較好的特異性及安全性[2]。2018年5月8日被cFDA批準(zhǔn)用于肺癌的三線及以上治療，且被中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese society of clinical oncology，CSCO）納入指南使用[3]。筆者通過隨機(jī)分組的研究，對(duì)比了安羅替尼聯(lián)合使用華蟾素與其聯(lián)合使用順鉑胸腔內(nèi)灌注治療NSCLC惡性胸腔積液的臨床治療的療效及臨床相關(guān)的毒副反應(yīng)情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月-2020年2月在本科收治的42例多線方案多次治療后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC伴惡性胸腔積液患者，男31例，女11例。以數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為治療組22例，對(duì)照組20例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡18～70周歲。②ECOG評(píng)分≤2分。③局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者既往已行規(guī)范化療兩種方案以上后再次進(jìn)展或復(fù)發(fā)的，若患者基因檢測(cè)存在EGFR基因突變或ALK陽性，應(yīng)在接受相應(yīng)的分子靶向藥治療進(jìn)展后，接受化療兩個(gè)方案再次進(jìn)展或復(fù)發(fā)。④合并經(jīng)化療藥物和/或生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑治療無效≥1個(gè)月的初治或者曾腔內(nèi)治療后仍出現(xiàn)中等量以上的胸腔積液;經(jīng)過多種化療藥物和/或其他藥物腔內(nèi)治療無效≥1個(gè)月，現(xiàn)仍存在大、中量惡性胸水。⑤預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月及以上。⑥評(píng)估患者肺、心、肝、腎等臟器功能及凝血功能大致正常。⑦1個(gè)月內(nèi)無大創(chuàng)傷的或手術(shù)[4]。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)使用本品任何一種主要化學(xué)藥物成份或其他藥物性質(zhì)過敏者;②中央型肺鱗癌或具有大咯血風(fēng)險(xiǎn)的患者;③重度心、肝、腎功能不全患者;④女性患者處于妊娠期及哺乳期[4]。所有患者均知情并簽署治療同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組患者均給予鹽酸安羅替尼膠囊（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格：12 mg），用法用量：12 mg/次，1次/d，早餐前口服，連續(xù)服藥2周，停藥1周，3周為一個(gè)療程。經(jīng)彩超定位診斷后行胸腔穿刺置管分次引流胸腔積液至干凈（24 h內(nèi)引流量≤1 000 mL）。治療組胸腔注射華蟾素（生產(chǎn)廠家：安徽金蟾生化股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字HZ34020274，規(guī)格：10 mL），用法用量：60 mL行胸腔注射，2次/周，4次為一個(gè)療程，囑患者每15分鐘緩慢變換體位，3 d后再次引流干凈后按前方法用藥。對(duì)照組采用順鉑（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格：6 mL︰30 mg），用法用量：按40 mg/m2生理鹽水稀釋至60 mL行胸腔注射，2次/周，4次為一個(gè)療程，余同治療組。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 在治療后1個(gè)月后對(duì)所有患者進(jìn)行檢驗(yàn)。（1）臨床癥狀。①完全緩解CR：胸腔積液完全消失，且4周沒有復(fù)發(fā);②部分緩解PR：胸腔積液減少至50%以下，且后續(xù)觀察中增長緩慢;③病情穩(wěn)定SD：胸胸腔積液減少0～50%，且緩慢增長;④病情進(jìn)展PD：治療4次后，胸腔積液仍持續(xù)增長[5]。以WHO制定的胸腔積液評(píng)價(jià)方案為標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者治療的近期療效，主要比較兩組患者的胸腔積液總體客觀緩解率（ORR）及無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）。ORR=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）參照Karnofsky評(píng)分（KPS）評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量，按照評(píng)分變化分為：改善（治療后KPS增加≥10分），穩(wěn)定（KPS變化<10分），降低（KPS減少>10分）[5]。同時(shí)記錄兩組患者胸腔積液情況，比較其治療前及治療1、2、3周后胸腔積液VEGF水平。按照NCI-CTCAE 3.0版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)和分級(jí)，比較兩組患者治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，比較采用U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩間患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者的近期療效、生活質(zhì)量比較 隨訪至2020年5月，治療組22例患者共行胸腔積液引流及藥物灌注治療52次，平均2.36次/例;對(duì)照組20例患者總共行56次胸腔積液引流及藥物灌注，平均2.8次/例。全組84例患者均可客觀評(píng)價(jià)近期的療效，治療組患者胸腔積液ORR為72.7%，顯著高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01）。治療組患者胸腔積液PFS為89 d[95%CI（36，163）]，明顯長于對(duì)照組49 d[95%CI（19，72）]，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組及對(duì)照組患者生活質(zhì)量改善分別為16、10例，生活質(zhì)量穩(wěn)定分別為5、7例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后胸腔積液VEGF水平比較 治療后1、2、3周，治療組患者胸腔積液VEGF水平較治療前顯著降低且低于同期對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療期間毒副反應(yīng)情況比較 兩組患者均未出現(xiàn)大咯血、血栓形成、重度肝腎功能損害等嚴(yán)重毒副反應(yīng)。其中治療組白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少6例（27.27%）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降5例（22.73%）、消化道反應(yīng)6例（27.27%）、腹瀉2例（9.09%）、高血壓1例（4.55%）、肝腎功能損傷4例（18.18%）。相比較而言，對(duì)照組出現(xiàn)白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、肝腎功能損傷發(fā)生率較高，分別為11例（55.00%）、12例（60.00%）、10例（50.00%）。兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），所有患者經(jīng)對(duì)癥處理后緩解。見表4。

3 討論

晚期NSCLC患者常常合并胸腔積液，若治療不理想，會(huì)嚴(yán)重影響患者的呼吸和循環(huán)功能，降低生活質(zhì)量，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[6]，全身治療聯(lián)合胸腔內(nèi)局部藥物灌注治療是目前臨床上臨床上應(yīng)用的最常見方法[7]。隨著將抗血管生成類藥物應(yīng)用于多種實(shí)體瘤治療的療效逐漸得到證實(shí)，此類藥物已經(jīng)發(fā)展成為治療惡性胸腔積液的優(yōu)選藥物之一[8]。VEGF是反映腫瘤血管生成的特異性正向調(diào)控因子，也是參與胸腔積液形成的關(guān)鍵，檢測(cè)胸腔積液VEGF水平能夠用于評(píng)估患者病情和預(yù)后[9]。安羅替尼屬于多靶標(biāo)小分子酪氨酸激酶的競(jìng)爭性抑制劑，對(duì)VEGFR、PDGFR、FGFR等激酶均有良好的抑制作用[10]，能與VEGF受體競(jìng)爭性結(jié)合，抑制腫瘤新生血管的形成，從而達(dá)到抑制其生長的目的[11]。華蟾素是中藥蟾蜍的有效成分制劑，有關(guān)研究顯示其對(duì)多種惡性腫瘤均有良好療效，相關(guān)藥理實(shí)驗(yàn)、臨床應(yīng)用等證實(shí)華蟾素可以通過抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡，逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥，增強(qiáng)機(jī)體免疫效應(yīng)而發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。王琳等[13]研究顯示華蟾素能夠降低患者血VEGF水平，抑制腫瘤組織中VEGF表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。李岳勇等[14]應(yīng)用華蟾素聯(lián)合TACE治療可降低TSGF表達(dá)水平，抑制肝癌患者VEGF表達(dá)，從而減緩腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及殘余病灶的進(jìn)展。黃茂林[15]應(yīng)用華蟾素膠囊聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療晚期NSCLC患者，提高了治療率，抑制腫瘤侵襲，減輕毒副反應(yīng)。順鉑主要通過引起DNA復(fù)制障礙而抑制癌細(xì)胞分，文獻(xiàn)[16]報(bào)道，其臨床用藥有效率為45%～80%。在安全性方面，文獻(xiàn)[17-20]顯示，安羅替尼治療的常見AEs有：骨髓抑制（白細(xì)胞、紅細(xì)胞減少）、肝腎功能損傷、血脂代謝異常、厭食納差、高血壓、腹瀉、促甲狀腺激素升高、消瘦、口腔黏膜炎、倦怠乏力、手足綜合征等。

本臨床試驗(yàn)顯示，采用安羅替尼聯(lián)合華蟾素或順鉑胸腔灌注均為治療NSCLC伴惡性胸腔積液的有效方法，其中安羅替尼聯(lián)合華蟾素治療總有效率高達(dá)72.7%，顯著優(yōu)于聯(lián)合順鉑治療。治療組患者胸腔積液VEGF水平在治療后1、2、3周均顯著低于對(duì)照組，證實(shí)安羅替尼聯(lián)合華蟾素胸腔灌注能夠相互協(xié)同，更好地降低VEGF水平，抑制腫瘤血管生成，減少胸水生成，這應(yīng)該是治療組總有效率較高的原因。本研究中安羅替尼聯(lián)合華蟾素在白細(xì)胞減少、消化道反應(yīng)、肝腎功能損傷方面，毒副反應(yīng)顯著低于聯(lián)合順鉑化療組，未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)性大咯血、血栓形成、凝血功能嚴(yán)重障礙等事件發(fā)生。

鑒于多為晚期患者，無論從理論、實(shí)驗(yàn)研究或臨床實(shí)踐角度，研究結(jié)果顯示安羅替尼聯(lián)合華蟾素胸腔灌注治療非小細(xì)胞肺癌伴惡性胸腔積液具有優(yōu)勢(shì)，可顯著降低VEGF水平，能明顯改善患者的生活質(zhì)量，且毒副反應(yīng)較低，安全性較好，值得進(jìn)一步探索。

參考文獻(xiàn)

[1]李艷，郭其森.晚期非小細(xì)胞肺癌維持治療進(jìn)展[J].中華腫瘤防治雜志，2014，21（10）：800-804.

[2] Chen X Z.Anlotinib for refractory advanced non-small cell lung cancer in China [J].JAMA Oncol，2019，5（1）：116-117.

[3] Cheng Y，Wu Y，Lu S，et al.Chinese Society of Clinical Oncology（CSCO） guidelines for diagnosis and treatment of primary lung cancer[J].Cancer Communciations，2019，39（1）：10-14.

[4]中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì).新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2018年版）[J/OL].腫瘤綜合治療電子雜志，2019，5（1）：41.

[5]盧筠，謝強(qiáng)，陳群，等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)注射治療肺腺癌惡性胸腔積液的臨床研究[J].臨床肺科雜志，2016，21（9）：1664-1667.

[6]廉政君，黃建國.晚期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后相關(guān)因素分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，22（1）：95-97.

[7]嚴(yán)文躍，錢曉萍，劉寶瑞.惡性胸腔積液的治療進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2009，17（7）：1393-1396.

[8]馮志紅，聶秀紅.肺癌惡性胸腔積液患者胸腔內(nèi)注射治療的臨床研究[J].實(shí)用癌癥雜志，2015，30（11）：1643-1645，1655.

[9]劉洪建，王玉波，解楨，等.VEGF水平與惡性胸腔積液的相關(guān)性研究[J].中國生化藥物雜志，2015，35（3）：141-143.

[10] Lin B，Song X，Yang D，et al.Anlotinib inhibits angiogenesisvia suppressing the activation of VEGFR2，PDGFR β and FGFR1[J].Gene，2018，15（654）：77-86.

[11] Sun W，Wang Z，Chen R，et al. Influences of Anlotinib on Cytochrome P450 Enzymes in Rats Using a Cocktail Method[J].BioMed Res Int，2017，2017（12）：3619723.

[12]于秀榮，陳鈞澤，李慧杰，等.華蟾素抗腫瘤研究[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2019，34（6）：1174-1178.

[13]王琳，李泉旺，周天，等.華蟾素對(duì)大鼠膀胱癌組織VEGF及微血管密度的影響[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2018，2（11）：182-184.

[14]李岳勇，韋忠恒，鐘秋紅，等.中藥華蟾素對(duì)肝細(xì)胞肝癌TACE術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)和血清VEGF/TSGF表達(dá)的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志，2020，47（1）：131-134.

[15]黃茂林.華蟾素合GP化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床療效觀察[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2019，6（19）：51-52.

[16]姜子瑜，秦叔逵.重組人血管內(nèi)皮抑素治療惡性漿膜腔積液的研究進(jìn)展[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2010，15（10）：937-943.

[17]斯曉燕，王漢萍，張曉彤，等.安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌16例臨床分析[J].中華內(nèi)科雜志，2018，57（11）：830-834.

[18] Han B H， Li K， Wang Q M， et al. Effect of anlotinib as a thirdlineor further treatment on overall survival of patients with advanced non-small cell lung cancer： the ALTER 0303 phase 3 randomized clinical trial[J/OL].JAMA Oncol，2018，4（11）：1569-1575.

[19] Si X Y，Zhang L，Wang H P，et al.Quality of life results from arandomized，double-blinded，placebo-controlled，multi-center phaseIII trial of anlotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer，2018，122：32-37.

[20] Han B H，Li K，Zhao Y Z，et al.Anlotinib as a third-line therapyin patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer： amulticentre， randomised phase Ⅱ trial（ALTER0302）[J/OL].Br J Cancer，2018，118（5）：654-661.

（收稿日期：2020-06-04） （本文編輯：周亞杰）