趙斌斌

【摘要】 目的：探討兩種不同用藥方案治療中青年難治性精神分裂（SCH）的臨床效果與藥物安全性。方法：選擇2017年6月-2019年12月本院收治的100例中青年難治性SCH患者為研究對(duì)象。隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組50例。對(duì)照組予以氯氮平治療，觀察組應(yīng)用氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療。分析兩組患者的治療效果，同時(shí)觀察兩組血脂代謝、糖脂代謝情況，比較兩組患者的用藥安全性。結(jié)果：觀察組的治療總有效率76.00%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的42.00%（P<0.05）。治療前，兩組陽(yáng)性量表、陰性量表、一般精神病理評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組陽(yáng)性量表、陰性量表、一般精神病理量表評(píng)分均低于對(duì)照組（P<0.05）。治療前，兩組患者空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組的FBG、TC、TG水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療期間失眠、頭痛、體質(zhì)量劇增等不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%，對(duì)照組為46.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組ALT、AST均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療中青年難治性SCH具有理想的治療效果，同時(shí)增加阿立哌唑可減少氯氮平對(duì)糖脂代謝、血脂代謝的影響，降低肝功能損傷程度，在聯(lián)合用藥后可顯著減少各種不良反應(yīng)的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 難治性精神分裂癥 氯氮平 阿立哌唑 精神疾病 不良反應(yīng)

[Abstract] Objective： To investigate the clinical efficacy and safety of two different drug regimens in the treatment of refractory schizophrenia （SCH） in young and middle-aged adults. Method： A total of 100 middle-aged and young patients with refractory SCH admitted to our hospital from June 2017 to December 2019 were selected as the research objects. They were divided into control group and observation group by random number table method， 50 cases in each group. The control group was treated with Clozapine， and the observation group was treated with Clozapine combined with Aripiprazole. The treatment effects of two groups of patients were analyzed， the metabolism of blood lipid and glucose and lipid in two groups were observed， and the drug safety of two groups of patients were compared. Result： The total effective rate of the observation group was 76.00%， significantly better than 42.00% of the control group （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the positive scale， negative scale and general psychopathological score between two groups （P>0.05）. After treatment， the scores of positive scale， negative scale and general psychopathology scale in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. Before treatment， there were no statistical significance in the levels of fasting blood glucose （FBG）， total cholesterol （TC） and triglyceride （TG） between two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of FBG， TC and TG in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total incidence rate of insomnia， headache， body weight surge and other adverse reactions in the observation group was 20.00%， while that in the control group was 46.00%， the difference between two groups was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of alanine aminotransferase （ALT） and aspartate aminotransferase （AST） between two groups （P>0.05）. After treatment， ALT and AST in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Clozapine combined with Aripiprazole in the treatment of refractory SCH in young and middle-aged adults has an ideal therapeutic effect. At the same time， increasing Aripiprazole can reduce the effect of Clozapine on glucose and lipid metabolism and lipid metabolism， reduce the degree of liver function damage， and significantly reduce the occurrence of various adverse reactions after the combination.

[Key words] Refractory schizophrenia Clozapine Aripiprazole Mental illness Adverse reactions

First-authors address： Third Peoples Hospital of Zhaoqing City， Zhaoqing 526060， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.09.015

精神分裂癥（schizophrenia， SCH）屬心理疾病，在心理疾病中屬于重性精神病，可表現(xiàn)為知覺(jué)、感覺(jué)、行為多方面的嚴(yán)重障礙，并且隨著疾病加重，還可影響患者視覺(jué)等感覺(jué)感知，導(dǎo)致認(rèn)知功能、神經(jīng)功能等系統(tǒng)性疾病的發(fā)生[1-3]。臨床在治療SCH中無(wú)特效藥物，治療目標(biāo)是控制疾病相關(guān)癥狀，避免病情持續(xù)進(jìn)展性發(fā)展[4-6]。在治療方式上以藥物治療為主，認(rèn)知行為干預(yù)為輔;其中藥物選擇安全性較高的非典型抗精神類(lèi)藥物進(jìn)行治療。但近年來(lái)有報(bào)道指出，長(zhǎng)期持續(xù)使用此類(lèi)抗精神藥物可導(dǎo)致糖、脂類(lèi)代謝異常，增大心腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn);并且長(zhǎng)期應(yīng)用還需監(jiān)測(cè)肝功能損傷程度，避免誘發(fā)肝損傷[7-9]。這類(lèi)抗精神藥物以氯氮平為代表，在使用中能改善患者SCH癥狀嚴(yán)重程度，但其安全性尚難以保障。劉群等[10]的報(bào)道指出，氯氮平聯(lián)合阿立哌唑進(jìn)行治療，在獲得理想治療效果的同時(shí)，還能降低氯氮平產(chǎn)生的不良反應(yīng)。以本院收治的患者作為研究對(duì)象，對(duì)比兩種用藥方案的治療效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年6月-2019年12月本院收治的100例中青年難治性SCH患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合SCH的相關(guān)診斷[5];（2）既往有使用3種以上的抗精神藥物，且持續(xù)時(shí)間均超過(guò)2個(gè)月，但SCH癥狀無(wú)明顯改善，屬于難治性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病;（2）存在嚴(yán)重抗拒治療行為，不能配合用藥;（3）合并糖尿病、高脂血癥;（4）對(duì)研究中使用藥物過(guò)敏、不耐受。隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組50例。家屬或本人了解研究，同意將病例資料作為科研使用，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組采用氯氮平（生產(chǎn)廠家：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100105，規(guī)格：25 mg×100片）進(jìn)行治療，起始劑量50 mg/d，在1周內(nèi)達(dá)到治療維持劑量，治療維持劑量為400 mg/d。觀察組采用氯氮平聯(lián)合阿立哌唑（生產(chǎn)廠家：上海上藥中西制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041507，規(guī)格：10 mg×14片）進(jìn)行治療，其中氯氮平使用方法見(jiàn)對(duì)照組，可將維持劑量適度降低至100～200 mg/d;阿立哌唑起始劑量10 mg/d，1周內(nèi)逐漸達(dá)到治療維持劑量，治療維持劑量20 mg/d。兩組患者均持續(xù)治療，在治療6個(gè)月后觀察治療效果及相關(guān)指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 依據(jù)PANSS減分率制定，PANSS減分率≥75%為治愈，50%～74%為顯效，25%～49%為有效，<24%為無(wú)效?？傆行?（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 PANSS評(píng)分 比較兩組治療前后PANSS評(píng)分變化，該量表分成陽(yáng)性癥狀量表（7～49分）、陰性癥狀量表（7～49分）、一般精神病理量表（16～112分），總分相加越高表明精神癥狀越為嚴(yán)重[11]。

1.3.3 血脂、血糖 采集患者的空腹靜脈血3～5 mL，離心分離取上清，以血糖儀和全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者的空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）。

1.3.4 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)患者治療期間出現(xiàn)的失眠、頭痛等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.3.5 肝功能 采集患者空腹靜脈血3～5 mL，離心分離血清后以全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者的丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 對(duì)照組中男21例，女29例;年齡24～56歲，平均（38.95±7.61）歲;病程2～7年，平均（4.62±1.50）年。觀察組中男19例，女31例;年齡25～58歲，平均（39.35±7.76）歲;病程2～6年，平均（4.45±1.43）年。兩組患者的基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較 觀察組治療總有效率為76.00%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的42.00%（字2=11.947，P=0.001），見(jiàn)表1。

2.3 兩組PANSS量表評(píng)分比較 治療前，兩組陽(yáng)性量表、陰性量表、一般精神病理評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組陽(yáng)性量表、陰性量表、一般精神病理量表評(píng)分均低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組血脂、血糖水平比較 治療前，兩組FBG、TC、TG水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組FBG、TC、TG水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組失眠、頭痛、體質(zhì)量劇增發(fā)生情況比較 觀察組治療期間失眠、頭痛、體質(zhì)量劇增等不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%，對(duì)照組為46.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=7.644，P=0.006），見(jiàn)表4。

2.6 兩組肝功能指標(biāo)水平比較 治療前，兩組ALT、AST水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組ALT、AST均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

難治性SCH由于存在藥物抵抗，故在其治療中傳統(tǒng)抗精神藥物已逐步被取代，取而代之的則是新型抗精神藥物[12]。但一項(xiàng)長(zhǎng)期的研究隨訪顯示，使用新型抗精神藥物如氯氮平等，可導(dǎo)致患者血脂、血糖升高，同時(shí)使患者體重顯著增加，極大地增加了罹患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[13-15]。因而如何合理安全使用新型抗精神藥物逐漸受到重視，也成為在長(zhǎng)期用藥中如何確保安全性研究的熱點(diǎn)。

氯氮平作為目前臨床使用較為廣泛的抗精神藥物，可對(duì)影響精神的多個(gè)受體產(chǎn)生作用，作為多巴胺及5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑，抑制多巴胺神經(jīng)元放電，阻斷組胺H1受體，繼而誘發(fā)胰島素抵抗的發(fā)生，引起糖類(lèi)、脂類(lèi)代謝功能異常;長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)使用氯氮平，對(duì)糖脂代謝的影響會(huì)逐步加重，引起血脂、血糖、體重的升高[16-18]。因此在使用氯氮平治療難治性SCH時(shí)，雖然其療效基本得到臨床認(rèn)可，但由于該藥物對(duì)糖脂代謝的影響，導(dǎo)致其安全性受到質(zhì)疑。

同時(shí)在近年來(lái)的報(bào)道中指出，持續(xù)應(yīng)用氯氮平還可導(dǎo)致肝損傷。肝損傷發(fā)生的機(jī)制可能是藥物與膽鹽產(chǎn)生的復(fù)合物損害了肝細(xì)胞，影響血清膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)、清除，長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)使用會(huì)引起肝功能損傷;并且藥物的代謝產(chǎn)物可與肝特異蛋白質(zhì)結(jié)合，產(chǎn)生超敏反應(yīng)，尤其激活免疫抗體的生成，造成肝臟負(fù)荷增加，也在一定程度上增加了肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)[19]。本次研究結(jié)果中為提升療效，同時(shí)改善用藥導(dǎo)致的糖脂代謝問(wèn)題、肝損傷問(wèn)題，在氯氮平用藥的基礎(chǔ)上使用阿立哌唑。阿立哌唑?qū)儆谟卩苌铮堑谌堑湫涂咕穹至阉幬?，?duì)多巴胺與5-HT受體有較高的親和力，從而上調(diào)低興奮的多巴胺神經(jīng)元，改善患者陰性癥狀。

在本次研究中觀察組治療總有效率為76.00%，對(duì)照組為42.00%，說(shuō)明氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療難治性SCH的效果更為理想。而在吳興曲等[20]的研究中予以患者氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療，其治療總有效率達(dá)65.00%，相較于本次研究差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），再次證實(shí)氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療的效果理想。本次研究也極為關(guān)注用藥的安全性問(wèn)題，因此對(duì)兩組患者的血糖、血脂、肝功能、不良反應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示觀察組在血糖、血脂、肝功能指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生率的表現(xiàn)中均優(yōu)于對(duì)照組，提示增加使用阿立哌唑可顯著提高藥物的安全性。其原因可能如下：（1）兩種藥物聯(lián)合使用，可獲得理想療效的同時(shí)減少氯氮平的使用劑量，而不良反應(yīng)多來(lái)自氯氮平，因此可減少不良反應(yīng)，提高安全性;（2）氯氮平在肝臟代謝時(shí)產(chǎn)生氧自由基，使肝細(xì)胞膜過(guò)氧化，損傷肝細(xì)胞，而阿立哌唑的肝細(xì)胞毒性更低，因此肝損傷程度更低。

綜上所述，氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療難治性SCH，在獲得理想治療效果的同時(shí)，安全性較氯氮平單藥更高。不過(guò)在使用抗精神藥物時(shí)，依然需定期監(jiān)測(cè)患者血糖、血脂、肝功能等，盡可能減少抗精神藥物機(jī)體的損傷。

參考文獻(xiàn)

[1]翟媛媛，敖磊，黨偉，等.氯氮平聯(lián)合阿立哌唑、利培酮治療難治性精神分裂癥的臨床療效對(duì)比及對(duì)患者糖脂代謝水平的影響[J].國(guó)際精神病學(xué)雜志，2018，45（6）：49-51.

[2]朱桂東，宋清海，徐偉杰，等.齊拉西酮聯(lián)合奧氮平對(duì)老年難治性精神分裂癥患者癥狀及血清瘦素和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平的影響[J].中國(guó)慢性病預(yù)防與控制，2019，27（3）：219-222.

[3]馬秀虎.利培酮與氯氮平合并哌羅匹隆治療難治性精神分裂癥的療效觀察[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2018，31（2）：136-138.

[4]敖登格日勒.帕利哌酮合并阿立哌唑治療難治性精神分裂癥的療效評(píng)估[J].安徽醫(yī)藥，2018，22（10）：2005-2008.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì).中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版（精神障礙分類(lèi)）[J].中華精神科雜志，2001，34（3）：184-188.

[6]王俊，杜云紅，劉建萍.齊拉西酮片聯(lián)合氯氮平治療難治性精神分裂癥療效及對(duì)認(rèn)知功能的影響[J].國(guó)際精神病學(xué)雜志，2019，46（2）：260-262.

[7]解凱，李德重，劉樹(shù)林，等.利培酮與氯氮平合并哌羅匹隆應(yīng)用于難治性精神分裂癥的療效對(duì)比分析[J].國(guó)際精神病學(xué)雜志，2019，46（3）：454-456.

[8]程剛明，孫洲.齊拉西酮聯(lián)合奧氮平對(duì)難治性精神分裂癥患者的影響研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2018，26（7）：117-120.

[9]梁玉霞，宋麗，吳俊紅.艾司西酞普蘭聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療難治性精神分裂癥患者陰性癥狀的效果[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊，2020，47（10）：64-67.

[10]劉群，張琦.氯氮平聯(lián)合阿立哌唑、利培酮對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者療效、血清心肌酶譜、IL-13及TNF-α的影響[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2019，16（19）：2844-2847.

[11]薛芬.鎮(zhèn)心安神湯聯(lián)合阿立哌唑?qū)﹄y治性精神分裂患者認(rèn)知及生活質(zhì)量影響[J].中國(guó)健康心理學(xué)雜志，2019，27（7）：996-1000.

[12]許珮瑋，劉登堂.物理治療在難治性精神分裂癥中的應(yīng)用進(jìn)展[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2019，19（1）：74-78.

[13]孫婉嬌，黃永清.改良電休克在精神分裂癥臨床治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2020，26（4）：729-732，737.

[14]蘇占穩(wěn).重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在精神分裂癥治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].醫(yī)療裝備，2018，31（12）：196-197.

[15]高學(xué)正，張國(guó)富，易峰，等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥言語(yǔ)性幻聽(tīng)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2019，45（11）：693-696.

[16]尹以華，陳富軍.丙戊酸鈉緩釋片聯(lián)合氯氮平治療難治性精神分裂癥的臨床療效及不良反應(yīng)情況觀察[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2020，33（1）：49-51.

[17]張全中，林紅，黃昌華.80例難治性精神分裂癥的腦部CT分析與臨床特征[J].中國(guó)健康心理學(xué)雜志，2018，26（1）：3-5.

[18]張帥.氨磺必利合并氯氮平治療難治性精神分裂癥的療效[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2018，12（2）：88-89.

[19]鄒楊，左曉偉，周開(kāi)礦.阿立哌唑聯(lián)用小劑量氯氮平治療女性難治性精神分裂癥對(duì)照分析[J].系統(tǒng)醫(yī)學(xué)，2018，3（16）：42-44.

[20]吳興曲，賈婷，禹曉東，等.氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療難治性精神分裂癥的臨床效果及對(duì)糖脂代謝和胰島素抵抗的影響[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2019，31（10）：71-75.

（收稿日期：2021-01-25） （本文編輯：姬思雨）