胡 昆, 謝宇軒, 任 杰

(常州大學(xué) 制藥與生命科學(xué)學(xué)院，江蘇 常州 213164)

阿爾茨海默病(AD)是一種起病隱匿的、進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，具有不可逆性和致死性[1-2]。阿爾茨海默病的病理表現(xiàn)主要包括：細胞外β-淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致老年斑形成、細胞內(nèi)過度磷酸化的Tau蛋白造成神經(jīng)原纖維纏結(jié)以及突觸丟失等[3-6]。阿爾茨海默病的發(fā)病假說有以下幾種：年齡[7]、遺傳[8]、Aβ沉積及毒性作用[9]、Tau蛋白過度磷酸化[10]、膽堿能功能缺損[11]、興奮性氨基酸毒性[12]等。隨著人口老齡化的加速，老年人口的比例迅速增加，阿爾茨海默病已成為嚴重的公共衛(wèi)生和社會問題，給老年人、患者家庭和社會造成了巨大壓力。

Scheme 1

鹽酸多奈哌齊(1)化學(xué)名為2,3-二氫-5,6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮鹽酸鹽，是第二代可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，也是FDA批準用于治療AD的第二種藥物[13]。目前，1已經(jīng)獲得世界上30多個國家的認可。與其他治療阿爾茨海默病的藥物相比，1具有顯著優(yōu)點[14-16]：(1)選擇性更強，只對中樞神經(jīng)中的膽堿酯酶有抑制作用；(2)用藥量少且給藥方便、作用時間長、治療費用低；(3)無明顯毒副作用、不良反應(yīng)少；(4)明顯改善輕度至中度病人的認知能力和臨床癥狀，提高患者的自知力、生活自理能力和自制力。1作為治療輕度至中度AD的有效藥物，其深度開發(fā)具有廣闊的市場前景。

合成1的方法主要有以下3種：(1)德國拜耳公司[17]提出了以5,6-二甲氧基-1-茚酮和4-吡啶甲醛為主要原料的合成路線，總收率58.5%。該方法經(jīng)縮合、芐基化和還原等3步反應(yīng)得到1，雖然步驟較短，但原料價格較為昂貴，且吡啶環(huán)的還原條件較為嚴苛，催化劑價格相對較高，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。(2)美國輝瑞公司[18]以4-吡啶甲醛為原料，經(jīng)過縮合、還原、?；?、氯代、Friedel-Crafts反應(yīng)、縮合、分子內(nèi)環(huán)合、脫保護、芐基化得到多奈哌齊。該合成路線較長，總收率較低，僅19.3%。此外，該路線使用了劇毒物質(zhì)氯甲酸甲酯，且使用的原料及試劑價格相對昂貴，條件較為嚴苛，增加了生產(chǎn)成本。(3)Gaonkar等[19]以4-哌啶甲酸甲酯為原料，經(jīng)烷基化、還原、Swern氧化反應(yīng)后得到N-芐基-4-哌啶甲醛，再和5,6-二甲氧基-1-茚酮經(jīng)縮合、還原、成鹽反應(yīng)得到1。 Swern反應(yīng)條件較為嚴苛，后處理繁雜，反應(yīng)過程會產(chǎn)生令人不快的氣味，并且雷尼鎳不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

本文設(shè)計了一條合成1的新路線。以4-哌啶甲酸(2)為原料，經(jīng)酯化反應(yīng)生成4-哌啶甲酸甲酯鹽酸鹽(3);3經(jīng)烷基化反應(yīng)生成N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯(4);4水解得到N-芐基-4-哌啶甲酸(5);5經(jīng)?；磻?yīng)生成N-芐基-4-哌啶甲酰胺(6);6脫水得到1-芐基哌啶-4-腈(7);7經(jīng)還原反應(yīng)生成N-芐基-4-哌啶甲醛(8)；以3,4-二甲氧基苯甲醛(11)為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)生成3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸(12);12經(jīng)催化轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)生成3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸(13);13經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)生成5,6-二甲氧基-1-茚酮(9)；以8和9為原料經(jīng)過縮合反應(yīng)生成2-(1-芐基-4-哌啶亞甲基)-5,6-二甲氧基-2，3-二氫-1H-茚酮(10)；10經(jīng)還原反應(yīng)成鹽得1(Scheme 1)，總收率56.8%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

SGW X-4型顯微熔點儀；Bruker Avance III 500 MHz型核磁共振儀(DMSO或CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

在100 mL圓底燒瓶中加入4-哌啶甲酸25.00 g(38.71 mmol)，加入甲醇(30 mL)將其溶解;滴加氯化亞砜(7.5 mL)，滴畢，回流反應(yīng)2 h(TLC檢測)。濃縮反應(yīng)液得白色固體36.84 g，收率98.4%, m.p.160 ℃;1H NMR(500 MHz, DMSO)δ: 3.62(s, 3H), 3.18(dt,J=12.8 Hz, 3.3 Hz, 2H), 2.94～2.86(m, 2H), 2.73～2.66(m, 1H), 1.97(dd,J=14.3 Hz, 3.8 Hz, 2H), 1.83～1.74(m, 2H);13C NMR(126 MHz, DMSO)δ: 174.11, 52.22, 42.45, 38.05, 24.83。

(2)4的合成

在100 mL圓底燒瓶中加入33.80 g(21.15 mmol)，用甲醇(30 mL)將其溶解；依次加入芐溴4.30 g(25.38 mmol)、三乙胺4.70 g(46.53 mmol)，回流反應(yīng)6 h(TLC檢測)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘余物加入水(100 mL)，用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取，合并有機相，過濾，濾液依次用飽和食鹽水(2×150 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮得黃色油狀液體44.65 g，收率94.2%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.35～7.25(m, 5H), 3.69(s, 3H), 3.51(s, 2H), 2.87(d,J=11.7 Hz, 2H), 2.32(ddd,J=11.2 Hz, 7.1 Hz, 4.1 Hz, 1H), 2.07～2.01(m, 2H), 1.92～1.87(m, 2H), 1.84～1.75(m, 2H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 175.67, 138.35, 129.08, 128.20, 126.99, 63.25, 52.91, 51.62, 41.09, 28.30。

(3)5的合成

將43.50 g(15.00 mmol)加入到100 mL圓底燒瓶中，用甲醇(30 mL)溶解；加入10%氫氧化鈉溶液(10 mL)，回流反應(yīng)2 h(TLC檢測)。濃縮反應(yīng)液，殘余物加入甲醇(50 mL)，用37.5%鹽酸調(diào)至pH≈6，析出白色固體，抽濾，濾液濃縮后得黃色固體53.20 g，收率98.2%, m.p.169.0～170.5 ℃;1H NMR(500 MHz, DMSO)δ: 7.44～7.41(m, 5H), 3.54(s, 2H), 3.13～2.96(m, 2H), 2.50～2.45(m, 1H), 2.23～2.04(m, 4H), 1.96～1.74(m, 2H);13C NMR(126 MHz, DMSO)δ: 178.14, 137.78, 128.56, 128.53, 127.64, 63.16, 50.85, 40.41, 28.26。

(4)6的合成

將53.20 g(14.59 mmol)加入100 mL圓底燒瓶中，加入氯化亞砜(10 mL)溶解；回流反應(yīng)2 h(TLC檢測)。濃縮反應(yīng)液得黃色油狀液體，加入乙腈(5 mL)，滴加到冰浴冷卻的氨水(30 mL)中，反應(yīng)0.5 h(TLC檢測)。濃縮反應(yīng)液，析出白色固體，抽濾，濾餅用水(3×50 mL)洗滌，真空干燥得白色固體63.06 g，收率96.3%, m.p.161 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.26～7.33(m, 5H), 5.99(s, 1H), 5.63(s, 1H), 3.52(s, 2H), 2.96(d, 2H), 2.19(t, 1H), 2.04(t, 2H), 1.88(d, 2H), 1.73～1.81(m, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 178.03, 138.20, 129.11, 128.22, 127.06, 63.16, 53.05, 42.83, 28.92。

(5)7的合成

將62.80 g(12.83 mmol)加入100 mL圓底燒瓶中，加入氯化亞砜(10 mL)，回流反應(yīng)5 h(TLC檢測)。濃縮反應(yīng)液,殘余物加入二氯甲烷(10 mL)，用氨水調(diào)至pH≈8，分液，水相用二氯甲烷(2×20 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮得黃色油狀液體72.43 g，收率94.0%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.53～7.09(m, 5H), 3.53(s, 2H), 2.69(d, 3H), 2.34(s, 2H), 1.96～1.88(m, 4H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 137.78, 128.56, 128.54, 127.64, 122.75, 63.16, 50.82, 27.18, 26.21。

(6)8的合成

將72.00 g(9.99 mmol)加入100 mL圓底燒瓶中，用甲苯(20 mL)溶解；于0 ℃加入DIBAL-H(1.5 M in Toluene, 8 mL)，反應(yīng)1 h(TLC檢測)。加入飽和亞硫酸氫鈉溶液(10 mL)，用2N氫氧化鈉溶液調(diào)至pH≈8，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并有機相，依次用飽和食鹽水(2×150 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮得無色油狀液體81.98 g，收率97.5%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 9.67(s, 1H), 7.28～7.34(m, 5H), 3.52(s, 2H), 2.86(d, 2H), 2.24～2.29(m, 1H), 2.15(t, 2H), 1.92(d, 2H), 1.67～1.75(m, 2H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 204.75, 137.78, 128.56, 128.53, 127.64, 63.16, 51.02, 47.08, 26.87。

(7)12的合成

在100 mL圓底燒瓶中加入3,4-二甲氧基苯甲醛115.00 g(30.09 mmol)，用DMF(30 mL)將其溶解；加入丙二酸3.70 g(36.11 mmol)，吡啶3.6 mL，于90 ℃反應(yīng)5 h(TLC檢測)。倒入冰水(200 mL)中，用濃鹽酸調(diào)至pH≈2，析出白色固體，抽濾，濾餅真空干燥得白色固體125.20 g，收率82.8%, m.p.179.4～181.1 ℃;1H NMR(500 MHz, DMSO)δ: 7.54(d,J=16.0 Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.21(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.98(d,J=8.0 Hz , 1H), 6.47(d,J=16.0 Hz, 1H), 3.80(d,J=8.0 Hz, 6H);13C NMR(126 MHz, DMSO)δ: 168.37, 151.21, 149.40, 144.62, 127.48, 123.09, 117.12, 111.92, 110.70, 56.01, 55.96。

(8)13的合成

將123.00 g(14.41 mmol)加入100 mL圓底燒瓶中，加入乙醇(40 mL)溶解；加入10%Pd/C 0.15 g，環(huán)己烯1.8 mL，回流反應(yīng)10 h(TLC檢測)。抽濾，濾液濃縮得灰白色固體133.00，收率99.0%, m.p.98～99 ℃;1H NMR(500 MHz, DMSO)δ: 6.82～6.84(m, 2H), 6.71～6.73(m, 1H), 3.73(d,J=8.0 Hz, 6H), 2.77(t, 2H), 2.52(t, 2H);13C NMR(126 MHz, DMSO)δ: 174.35, 149.03, 147.53, 133.81, 120.38, 112.65, 112.27, 55.95, 55.82, 36.08, 30.47。

(9)9的合成

將多聚磷酸20 g加入圓底燒瓶中，預(yù)熱至90 ℃，加入132.00 g(9.51 mmol)，攪拌下反應(yīng)15 min(TLC檢測)。倒入冰水中(100 mL)，用二氯甲烷(3×40 mL)萃取，合并有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(2×100 mL)和飽和食鹽水(2×100 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮得黃色固體91.70 g，收率92.9%, m.p.120 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.18(s, 1H), 6.89(s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.06(t, 2H), 2.68(t, 2H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 205.73, 155.36, 150.41, 149.33, 129.85, 107.46, 104.12, 56.20, 56.06, 36.50, 25.56。

(10)10的合成

將5,6-二甲氧基-1-茚酮91.89 g(9.80 mmol)溶于二氯甲烷(15 mL)中，加入TBAB 0.1 g和10%氫氧化鈉溶液7 mL，攪拌30 min；加入82.00 g(9.80 mmol)，于室溫反應(yīng)5 h(TLC檢測)。旋蒸除溶，粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體103.20 g，收率86. 5%, m.p.175～177 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.36～7.26(m, 6H), 6.91(s, 1H), 6.68(d,J=9.7 Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.63～3.58(m, 2H), 3.55(s, 2H), 2.94(d,J=11.8 Hz, 2H), 2.35(dd,J=9.6 Hz, 4.5 Hz, 1H), 2.14～2.00(m, 2H), 1.78～1.55(m, 4H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 192.57, 155.29, 149.49, 144.51, 139.81, 138.16, 135.63, 131.85, 129.21, 128.20, 127.03, 107.24, 105.01, 63.50, 56.25, 56.15, 53.07, 37.27, 31.22, 29.50。

(11)1的合成

將101.00 g(2.65 mmol)加入圓底燒瓶中，用THF(10 mL)溶解；加入10%Pd/C 0.10 g，通入H2反應(yīng)3 h(TLC檢測)。過濾,濾液濃縮，殘余物用乙醇(5 mL)溶解；滴加濃鹽酸(0.4 mL)，滴畢，攪拌1 h；旋蒸除溶，殘余物用混合溶劑(乙醇/乙醚=2/1,V/V)重結(jié)晶得白色晶體10.90 g，收率81.8%, m.p.211～212℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.35～7.30(m, 4H), 7.26(ddd,J=5.1 Hz, 2.9 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 6.87(s, 1H), 3.98(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.53(s, 2H), 3.25(dd,J=17.6 Hz, 8.1 Hz, 1H), 2.92(t,J=10.7 Hz, 2H), 2.74～2.68(m, 2H), 1.96(dddd,J=22.0 Hz, 9.4 Hz, 7.1 Hz, 3.6 Hz, 3H), 1.78～1.66(m, 2H), 1.51(td,J=7.5 Hz, 6.9 Hz, 2.9 Hz, 1H), 1.41～1.31(m, 3H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 207.82, 155.43, 149.40, 148.76, 138.42, 129.32, 129.24, 128.14, 126.92, 107.35, 104.36, 63.45, 56.22, 53.81, 45.47, 38.72, 34.47, 33.35, 33.03, 31.80。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成4的反應(yīng)條件優(yōu)化

該反應(yīng)為N-烷基化反應(yīng)，影響反應(yīng)速率及收率的因素主要有烴化劑、原料配比、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)時間等。主要考察了原料配比[r=n(芐溴)/n(3)]和反應(yīng)時間對收率的影響。

(1)r

表1為r對4收率的影響。由表1可以看出，當原料配比為 1.2時，收率相對較高，繼續(xù)增大原料配比，收率趨于穩(wěn)定。因此反應(yīng)的最佳原料配比為1.2。

表1 r對4收率的影響Table1 Effect of r on yield of 4

(2) 反應(yīng)時間

表2為反應(yīng)時間對4收率的影響。由表2可以看出，當反應(yīng)時間延長至8 h以后，反應(yīng)收率趨于穩(wěn)定，雖然12 h收率最高，但是反應(yīng)時間較長，增加能耗和不可控因素。綜合考慮，最優(yōu)反應(yīng)時間為8 h。

表2 反應(yīng)時間對化合物4收率的影響Table 2 Effect of reaction time on yield of4

2.2 合成7的反應(yīng)條件優(yōu)化

該反應(yīng)為酰胺脫水生成氰基，脫水劑和溶劑對收率有較大影響[20]。為了尋求合成7的最佳反應(yīng)條件，考察了脫水劑和溶劑對收率的影響。

(1) 脫水劑

表3為脫水劑對7收率的影響。由表3可知，當選擇氯化亞砜為脫水劑時，能夠以高收率得到產(chǎn)物7。

表3 脫水劑對7收率的影響Table 3 Effect of reaction dehydrating agenton on yield of 7

(2) 反應(yīng)溶劑

表4為溶劑對7收率的影響。由表4可知，不使用溶劑，能夠以高收率得到產(chǎn)物7。

表4 反應(yīng)溶劑對7收率的影響Table 4 Effect of reaction solvent on yield of 7

2.3 合成9的反應(yīng)條件優(yōu)化

該反應(yīng)為分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，分子內(nèi)自身發(fā)生傅克反應(yīng)，失去一分子水得到五元環(huán)。因此要求該反應(yīng)的催化劑必須同時具有促進?；铜h(huán)合的作用。多聚磷酸具有性質(zhì)溫和、環(huán)合速度快、收率高、產(chǎn)品純度好等優(yōu)點，最終選擇作為催化劑。影響環(huán)合的主要因素有催化劑用量、反應(yīng)溫度和時間。為了尋求合成9的最佳反應(yīng)條件，考察了原料比[r=n(多聚磷酸)/n(13)]、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對收率的影響。

(1)r

多聚磷酸作為環(huán)合劑，其用量對9的收率有較大的影響。以化合物131.0 g為原料，考察原料配比對9收率的影響，所有收率均為3次平行試驗的平均值，結(jié)果見表5。由表5可知，當原料配比為10時，產(chǎn)品收率相對較高，繼續(xù)增大原料配比，副反應(yīng)出現(xiàn)，收率逐漸降低。 因此反應(yīng)的最佳原料配比為10。

表5 不同條件下9的收率Table 5 Yield of 9 under different conditions

(2) 反應(yīng)時間和溫度

以化合物134.8 mmol為原料，考察不同時間和溫度下對9收率的影響，結(jié)果見表6。由表6可知，隨著反應(yīng)溫度的升高，想要保持較高的收率必須減少反應(yīng)時間，以減少副產(chǎn)物的生成。通過比較70 ℃、 90 ℃、 110 ℃等若干組反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)90 ℃反應(yīng)15 min的收率最高。

表6 反應(yīng)時間和溫度對9收率的影響Table 6 Effect of reaction time and temperature on yield of 9

以4-哌啶甲酸為原料，經(jīng)酯化、烷基化、酯水解、?；?、脫水、還原反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體N-芐基-4-哌啶甲醛(8)；以3,4-二甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)縮合、還原、分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)得到5,6-二甲氧基-1-茚酮(9);8與9經(jīng)縮合、還原反應(yīng)后成鹽合成了最終產(chǎn)物鹽酸多奈哌齊，并對其合成條件進行了優(yōu)化，總收率為56.8%。與已有合成路線相比，該合成路線雖然相對較長，但具有起始原料廉價易得、操作簡便、反應(yīng)條件溫和、后處理簡便等優(yōu)點。