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        抗阿爾茨海默病藥物鹽酸多奈哌齊的合成

        2021-05-06 01:04:58謝宇軒
        合成化學(xué) 2021年4期
        關(guān)鍵詞:哌啶芐基燒瓶

        胡 昆, 謝宇軒, 任 杰

        (常州大學(xué) 制藥與生命科學(xué)學(xué)院,江蘇 常州 213164)

        阿爾茨海默病(AD)是一種起病隱匿的、進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,具有不可逆性和致死性[1-2]。阿爾茨海默病的病理表現(xiàn)主要包括:細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致老年斑形成、細(xì)胞內(nèi)過(guò)度磷酸化的Tau蛋白造成神經(jīng)原纖維纏結(jié)以及突觸丟失等[3-6]。阿爾茨海默病的發(fā)病假說(shuō)有以下幾種:年齡[7]、遺傳[8]、Aβ沉積及毒性作用[9]、Tau蛋白過(guò)度磷酸化[10]、膽堿能功能缺損[11]、興奮性氨基酸毒性[12]等。隨著人口老齡化的加速,老年人口的比例迅速增加,阿爾茨海默病已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生和社會(huì)問(wèn)題,給老年人、患者家庭和社會(huì)造成了巨大壓力。

        Scheme 1

        鹽酸多奈哌齊(1)化學(xué)名為2,3-二氫-5,6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮鹽酸鹽,是第二代可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑,也是FDA批準(zhǔn)用于治療AD的第二種藥物[13]。目前,1已經(jīng)獲得世界上30多個(gè)國(guó)家的認(rèn)可。與其他治療阿爾茨海默病的藥物相比,1具有顯著優(yōu)點(diǎn)[14-16]:(1)選擇性更強(qiáng),只對(duì)中樞神經(jīng)中的膽堿酯酶有抑制作用;(2)用藥量少且給藥方便、作用時(shí)間長(zhǎng)、治療費(fèi)用低;(3)無(wú)明顯毒副作用、不良反應(yīng)少;(4)明顯改善輕度至中度病人的認(rèn)知能力和臨床癥狀,提高患者的自知力、生活自理能力和自制力。1作為治療輕度至中度AD的有效藥物,其深度開(kāi)發(fā)具有廣闊的市場(chǎng)前景。

        合成1的方法主要有以下3種:(1)德國(guó)拜耳公司[17]提出了以5,6-二甲氧基-1-茚酮和4-吡啶甲醛為主要原料的合成路線,總收率58.5%。該方法經(jīng)縮合、芐基化和還原等3步反應(yīng)得到1,雖然步驟較短,但原料價(jià)格較為昂貴,且吡啶環(huán)的還原條件較為嚴(yán)苛,催化劑價(jià)格相對(duì)較高,不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。(2)美國(guó)輝瑞公司[18]以4-吡啶甲醛為原料,經(jīng)過(guò)縮合、還原、?;?、氯代、Friedel-Crafts反應(yīng)、縮合、分子內(nèi)環(huán)合、脫保護(hù)、芐基化得到多奈哌齊。該合成路線較長(zhǎng),總收率較低,僅19.3%。此外,該路線使用了劇毒物質(zhì)氯甲酸甲酯,且使用的原料及試劑價(jià)格相對(duì)昂貴,條件較為嚴(yán)苛,增加了生產(chǎn)成本。(3)Gaonkar等[19]以4-哌啶甲酸甲酯為原料,經(jīng)烷基化、還原、Swern氧化反應(yīng)后得到N-芐基-4-哌啶甲醛,再和5,6-二甲氧基-1-茚酮經(jīng)縮合、還原、成鹽反應(yīng)得到1。 Swern反應(yīng)條件較為嚴(yán)苛,后處理繁雜,反應(yīng)過(guò)程會(huì)產(chǎn)生令人不快的氣味,并且雷尼鎳不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

        本文設(shè)計(jì)了一條合成1的新路線。以4-哌啶甲酸(2)為原料,經(jīng)酯化反應(yīng)生成4-哌啶甲酸甲酯鹽酸鹽(3);3經(jīng)烷基化反應(yīng)生成N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯(4);4水解得到N-芐基-4-哌啶甲酸(5);5經(jīng)?;磻?yīng)生成N-芐基-4-哌啶甲酰胺(6);6脫水得到1-芐基哌啶-4-腈(7);7經(jīng)還原反應(yīng)生成N-芐基-4-哌啶甲醛(8);以3,4-二甲氧基苯甲醛(11)為原料,經(jīng)縮合反應(yīng)生成3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸(12);12經(jīng)催化轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)生成3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸(13);13經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)生成5,6-二甲氧基-1-茚酮(9);以8和9為原料經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)生成2-(1-芐基-4-哌啶亞甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氫-1H-茚酮(10);10經(jīng)還原反應(yīng)成鹽得1(Scheme 1),總收率56.8%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        1.1 儀器與試劑

        SGW X-4型顯微熔點(diǎn)儀;Bruker Avance III 500 MHz型核磁共振儀(DMSO或CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))。

        所用試劑均為分析純。

        1.2 合成

        (1)3的合成

        在100 mL圓底燒瓶中加入4-哌啶甲酸25.00 g(38.71 mmol),加入甲醇(30 mL)將其溶解;滴加氯化亞砜(7.5 mL),滴畢,回流反應(yīng)2 h(TLC檢測(cè))。濃縮反應(yīng)液得白色固體36.84 g,收率98.4%, m.p.160 ℃;1H NMR(500 MHz, DMSO)δ: 3.62(s, 3H), 3.18(dt,J=12.8 Hz, 3.3 Hz, 2H), 2.94~2.86(m, 2H), 2.73~2.66(m, 1H), 1.97(dd,J=14.3 Hz, 3.8 Hz, 2H), 1.83~1.74(m, 2H);13C NMR(126 MHz, DMSO)δ: 174.11, 52.22, 42.45, 38.05, 24.83。

        (2)4的合成

        在100 mL圓底燒瓶中加入33.80 g(21.15 mmol),用甲醇(30 mL)將其溶解;依次加入芐溴4.30 g(25.38 mmol)、三乙胺4.70 g(46.53 mmol),回流反應(yīng)6 h(TLC檢測(cè))。減壓濃縮反應(yīng)液,殘余物加入水(100 mL),用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取,合并有機(jī)相,過(guò)濾,濾液依次用飽和食鹽水(2×150 mL)洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥,過(guò)濾,濾液濃縮得黃色油狀液體44.65 g,收率94.2%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.35~7.25(m, 5H), 3.69(s, 3H), 3.51(s, 2H), 2.87(d,J=11.7 Hz, 2H), 2.32(ddd,J=11.2 Hz, 7.1 Hz, 4.1 Hz, 1H), 2.07~2.01(m, 2H), 1.92~1.87(m, 2H), 1.84~1.75(m, 2H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 175.67, 138.35, 129.08, 128.20, 126.99, 63.25, 52.91, 51.62, 41.09, 28.30。

        (3)5的合成

        將43.50 g(15.00 mmol)加入到100 mL圓底燒瓶中,用甲醇(30 mL)溶解;加入10%氫氧化鈉溶液(10 mL),回流反應(yīng)2 h(TLC檢測(cè))。濃縮反應(yīng)液,殘余物加入甲醇(50 mL),用37.5%鹽酸調(diào)至pH≈6,析出白色固體,抽濾,濾液濃縮后得黃色固體53.20 g,收率98.2%, m.p.169.0~170.5 ℃;1H NMR(500 MHz, DMSO)δ: 7.44~7.41(m, 5H), 3.54(s, 2H), 3.13~2.96(m, 2H), 2.50~2.45(m, 1H), 2.23~2.04(m, 4H), 1.96~1.74(m, 2H);13C NMR(126 MHz, DMSO)δ: 178.14, 137.78, 128.56, 128.53, 127.64, 63.16, 50.85, 40.41, 28.26。

        (4)6的合成

        將53.20 g(14.59 mmol)加入100 mL圓底燒瓶中,加入氯化亞砜(10 mL)溶解;回流反應(yīng)2 h(TLC檢測(cè))。濃縮反應(yīng)液得黃色油狀液體,加入乙腈(5 mL),滴加到冰浴冷卻的氨水(30 mL)中,反應(yīng)0.5 h(TLC檢測(cè))。濃縮反應(yīng)液,析出白色固體,抽濾,濾餅用水(3×50 mL)洗滌,真空干燥得白色固體63.06 g,收率96.3%, m.p.161 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.26~7.33(m, 5H), 5.99(s, 1H), 5.63(s, 1H), 3.52(s, 2H), 2.96(d, 2H), 2.19(t, 1H), 2.04(t, 2H), 1.88(d, 2H), 1.73~1.81(m, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 178.03, 138.20, 129.11, 128.22, 127.06, 63.16, 53.05, 42.83, 28.92。

        (5)7的合成

        將62.80 g(12.83 mmol)加入100 mL圓底燒瓶中,加入氯化亞砜(10 mL),回流反應(yīng)5 h(TLC檢測(cè))。濃縮反應(yīng)液,殘余物加入二氯甲烷(10 mL),用氨水調(diào)至pH≈8,分液,水相用二氯甲烷(2×20 mL)萃取,合并有機(jī)相,用無(wú)水硫酸鎂干燥,過(guò)濾,濾液濃縮得黃色油狀液體72.43 g,收率94.0%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.53~7.09(m, 5H), 3.53(s, 2H), 2.69(d, 3H), 2.34(s, 2H), 1.96~1.88(m, 4H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 137.78, 128.56, 128.54, 127.64, 122.75, 63.16, 50.82, 27.18, 26.21。

        (6)8的合成

        將72.00 g(9.99 mmol)加入100 mL圓底燒瓶中,用甲苯(20 mL)溶解;于0 ℃加入DIBAL-H(1.5 M in Toluene, 8 mL),反應(yīng)1 h(TLC檢測(cè))。加入飽和亞硫酸氫鈉溶液(10 mL),用2N氫氧化鈉溶液調(diào)至pH≈8,用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取,合并有機(jī)相,依次用飽和食鹽水(2×150 mL)洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥,過(guò)濾,濾液濃縮得無(wú)色油狀液體81.98 g,收率97.5%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 9.67(s, 1H), 7.28~7.34(m, 5H), 3.52(s, 2H), 2.86(d, 2H), 2.24~2.29(m, 1H), 2.15(t, 2H), 1.92(d, 2H), 1.67~1.75(m, 2H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 204.75, 137.78, 128.56, 128.53, 127.64, 63.16, 51.02, 47.08, 26.87。

        (7)12的合成

        在100 mL圓底燒瓶中加入3,4-二甲氧基苯甲醛115.00 g(30.09 mmol),用DMF(30 mL)將其溶解;加入丙二酸3.70 g(36.11 mmol),吡啶3.6 mL,于90 ℃反應(yīng)5 h(TLC檢測(cè))。倒入冰水(200 mL)中,用濃鹽酸調(diào)至pH≈2,析出白色固體,抽濾,濾餅真空干燥得白色固體125.20 g,收率82.8%, m.p.179.4~181.1 ℃;1H NMR(500 MHz, DMSO)δ: 7.54(d,J=16.0 Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.21(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.98(d,J=8.0 Hz , 1H), 6.47(d,J=16.0 Hz, 1H), 3.80(d,J=8.0 Hz, 6H);13C NMR(126 MHz, DMSO)δ: 168.37, 151.21, 149.40, 144.62, 127.48, 123.09, 117.12, 111.92, 110.70, 56.01, 55.96。

        (8)13的合成

        將123.00 g(14.41 mmol)加入100 mL圓底燒瓶中,加入乙醇(40 mL)溶解;加入10%Pd/C 0.15 g,環(huán)己烯1.8 mL,回流反應(yīng)10 h(TLC檢測(cè))。抽濾,濾液濃縮得灰白色固體133.00,收率99.0%, m.p.98~99 ℃;1H NMR(500 MHz, DMSO)δ: 6.82~6.84(m, 2H), 6.71~6.73(m, 1H), 3.73(d,J=8.0 Hz, 6H), 2.77(t, 2H), 2.52(t, 2H);13C NMR(126 MHz, DMSO)δ: 174.35, 149.03, 147.53, 133.81, 120.38, 112.65, 112.27, 55.95, 55.82, 36.08, 30.47。

        (9)9的合成

        將多聚磷酸20 g加入圓底燒瓶中,預(yù)熱至90 ℃,加入132.00 g(9.51 mmol),攪拌下反應(yīng)15 min(TLC檢測(cè))。倒入冰水中(100 mL),用二氯甲烷(3×40 mL)萃取,合并有機(jī)相,依次用飽和碳酸氫鈉溶液(2×100 mL)和飽和食鹽水(2×100 mL)洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥,過(guò)濾,濾液濃縮得黃色固體91.70 g,收率92.9%, m.p.120 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.18(s, 1H), 6.89(s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.06(t, 2H), 2.68(t, 2H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 205.73, 155.36, 150.41, 149.33, 129.85, 107.46, 104.12, 56.20, 56.06, 36.50, 25.56。

        (10)10的合成

        將5,6-二甲氧基-1-茚酮91.89 g(9.80 mmol)溶于二氯甲烷(15 mL)中,加入TBAB 0.1 g和10%氫氧化鈉溶液7 mL,攪拌30 min;加入82.00 g(9.80 mmol),于室溫反應(yīng)5 h(TLC檢測(cè))。旋蒸除溶,粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體103.20 g,收率86. 5%, m.p.175~177 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.36~7.26(m, 6H), 6.91(s, 1H), 6.68(d,J=9.7 Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.63~3.58(m, 2H), 3.55(s, 2H), 2.94(d,J=11.8 Hz, 2H), 2.35(dd,J=9.6 Hz, 4.5 Hz, 1H), 2.14~2.00(m, 2H), 1.78~1.55(m, 4H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 192.57, 155.29, 149.49, 144.51, 139.81, 138.16, 135.63, 131.85, 129.21, 128.20, 127.03, 107.24, 105.01, 63.50, 56.25, 56.15, 53.07, 37.27, 31.22, 29.50。

        (11)1的合成

        將101.00 g(2.65 mmol)加入圓底燒瓶中,用THF(10 mL)溶解;加入10%Pd/C 0.10 g,通入H2反應(yīng)3 h(TLC檢測(cè))。過(guò)濾,濾液濃縮,殘余物用乙醇(5 mL)溶解;滴加濃鹽酸(0.4 mL),滴畢,攪拌1 h;旋蒸除溶,殘余物用混合溶劑(乙醇/乙醚=2/1,V/V)重結(jié)晶得白色晶體10.90 g,收率81.8%, m.p.211~212℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.35~7.30(m, 4H), 7.26(ddd,J=5.1 Hz, 2.9 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 6.87(s, 1H), 3.98(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.53(s, 2H), 3.25(dd,J=17.6 Hz, 8.1 Hz, 1H), 2.92(t,J=10.7 Hz, 2H), 2.74~2.68(m, 2H), 1.96(dddd,J=22.0 Hz, 9.4 Hz, 7.1 Hz, 3.6 Hz, 3H), 1.78~1.66(m, 2H), 1.51(td,J=7.5 Hz, 6.9 Hz, 2.9 Hz, 1H), 1.41~1.31(m, 3H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 207.82, 155.43, 149.40, 148.76, 138.42, 129.32, 129.24, 128.14, 126.92, 107.35, 104.36, 63.45, 56.22, 53.81, 45.47, 38.72, 34.47, 33.35, 33.03, 31.80。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 合成4的反應(yīng)條件優(yōu)化

        該反應(yīng)為N-烷基化反應(yīng),影響反應(yīng)速率及收率的因素主要有烴化劑、原料配比、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)時(shí)間等。主要考察了原料配比[r=n(芐溴)/n(3)]和反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響。

        (1)r

        表1為r對(duì)4收率的影響。由表1可以看出,當(dāng)原料配比為 1.2時(shí),收率相對(duì)較高,繼續(xù)增大原料配比,收率趨于穩(wěn)定。因此反應(yīng)的最佳原料配比為1.2。

        表1 r對(duì)4收率的影響Table1 Effect of r on yield of 4

        (2) 反應(yīng)時(shí)間

        表2為反應(yīng)時(shí)間對(duì)4收率的影響。由表2可以看出,當(dāng)反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至8 h以后,反應(yīng)收率趨于穩(wěn)定,雖然12 h收率最高,但是反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng),增加能耗和不可控因素。綜合考慮,最優(yōu)反應(yīng)時(shí)間為8 h。

        表2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)化合物4收率的影響Table 2 Effect of reaction time on yield of4

        2.2 合成7的反應(yīng)條件優(yōu)化

        該反應(yīng)為酰胺脫水生成氰基,脫水劑和溶劑對(duì)收率有較大影響[20]。為了尋求合成7的最佳反應(yīng)條件,考察了脫水劑和溶劑對(duì)收率的影響。

        (1) 脫水劑

        表3為脫水劑對(duì)7收率的影響。由表3可知,當(dāng)選擇氯化亞砜為脫水劑時(shí),能夠以高收率得到產(chǎn)物7。

        表3 脫水劑對(duì)7收率的影響Table 3 Effect of reaction dehydrating agenton on yield of 7

        (2) 反應(yīng)溶劑

        表4為溶劑對(duì)7收率的影響。由表4可知,不使用溶劑,能夠以高收率得到產(chǎn)物7。

        表4 反應(yīng)溶劑對(duì)7收率的影響Table 4 Effect of reaction solvent on yield of 7

        2.3 合成9的反應(yīng)條件優(yōu)化

        該反應(yīng)為分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng),分子內(nèi)自身發(fā)生傅克反應(yīng),失去一分子水得到五元環(huán)。因此要求該反應(yīng)的催化劑必須同時(shí)具有促進(jìn)酰化和環(huán)合的作用。多聚磷酸具有性質(zhì)溫和、環(huán)合速度快、收率高、產(chǎn)品純度好等優(yōu)點(diǎn),最終選擇作為催化劑。影響環(huán)合的主要因素有催化劑用量、反應(yīng)溫度和時(shí)間。為了尋求合成9的最佳反應(yīng)條件,考察了原料比[r=n(多聚磷酸)/n(13)]、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響。

        (1)r

        多聚磷酸作為環(huán)合劑,其用量對(duì)9的收率有較大的影響。以化合物131.0 g為原料,考察原料配比對(duì)9收率的影響,所有收率均為3次平行試驗(yàn)的平均值,結(jié)果見(jiàn)表5。由表5可知,當(dāng)原料配比為10時(shí),產(chǎn)品收率相對(duì)較高,繼續(xù)增大原料配比,副反應(yīng)出現(xiàn),收率逐漸降低。 因此反應(yīng)的最佳原料配比為10。

        表5 不同條件下9的收率Table 5 Yield of 9 under different conditions

        (2) 反應(yīng)時(shí)間和溫度

        以化合物134.8 mmol為原料,考察不同時(shí)間和溫度下對(duì)9收率的影響,結(jié)果見(jiàn)表6。由表6可知,隨著反應(yīng)溫度的升高,想要保持較高的收率必須減少反應(yīng)時(shí)間,以減少副產(chǎn)物的生成。通過(guò)比較70 ℃、 90 ℃、 110 ℃等若干組反應(yīng),發(fā)現(xiàn)90 ℃反應(yīng)15 min的收率最高。

        表6 反應(yīng)時(shí)間和溫度對(duì)9收率的影響Table 6 Effect of reaction time and temperature on yield of 9

        以4-哌啶甲酸為原料,經(jīng)酯化、烷基化、酯水解、?;?、脫水、還原反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體N-芐基-4-哌啶甲醛(8);以3,4-二甲氧基苯甲醛為原料,經(jīng)縮合、還原、分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)得到5,6-二甲氧基-1-茚酮(9);8與9經(jīng)縮合、還原反應(yīng)后成鹽合成了最終產(chǎn)物鹽酸多奈哌齊,并對(duì)其合成條件進(jìn)行了優(yōu)化,總收率為56.8%。與已有合成路線相比,該合成路線雖然相對(duì)較長(zhǎng),但具有起始原料廉價(jià)易得、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、后處理簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。

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