劉 想, 李 文, 黃昌鳳, 曹 華

(廣東藥科大學(xué) 醫(yī)藥化工學(xué)院 廣東省化妝品工程技術(shù)研究中心，廣東 中山 528458)

含氮化合物咪唑并[1,2-a]吡啶是一種關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)單元，在光學(xué)、材料科學(xué)和藥物化學(xué)等領(lǐng)域都具有廣泛的應(yīng)用[1](圖1)。官能化的咪唑并[1,2-a]吡啶，尤其是C-3位官能化的咪唑并[1,2-a]吡啶，具有抗病毒、細(xì)胞毒性、抗菌、殺菌劑和抗炎等多種藥理活性[2-5]。多年來，越來越多的有機(jī)化學(xué)家關(guān)注雜環(huán)化合物的C—H鍵官能化反應(yīng)，該反應(yīng)對具有生物活性和藥物活性的雜環(huán)化合物來說意義非凡。目前，咪唑并吡啶結(jié)構(gòu)成為了很多藥物分子的核心結(jié)構(gòu)，如唑吡啶、唑吡坦、阿吡坦等[6]。目前，已有多種合成C-3位官能化的咪唑并[1,2-a]吡啶的方法，但部分存在產(chǎn)率低、金屬催化劑消耗大、成本高、污染環(huán)境等問題。因此，追求咪唑雜環(huán)的綠色合成和官能化方法，引起了醫(yī)藥研究和有機(jī)合成領(lǐng)域的極大興趣[7]。

圖1 含咪唑并吡啶結(jié)構(gòu)的代表性藥物Figure 1 Representative drugs of imidazolepyridines compounds

在過去的一段時間里，可見光極大地促進(jìn)了有機(jī)轉(zhuǎn)變，已成為一種高效和環(huán)境兼容的合成策略[8-10]。有機(jī)光催化的合成反應(yīng)是指催化劑參與下的光化學(xué)反應(yīng)，常用催化劑主要有fac-Ir(ppy)3、 rose bengal和Ir(py)2(dtbbpy)PF6等，結(jié)構(gòu)式如圖2所示，常用光源有藍(lán)光、日光和白光等。其反應(yīng)機(jī)理基本如下：在光源的作用下，有機(jī)光催化劑吸收光能轉(zhuǎn)變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)，激發(fā)態(tài)的光催化劑與其中一個反應(yīng)物反應(yīng)產(chǎn)生活性中間體自由基，進(jìn)而與咪唑并[1,2-a]吡啶咪唑環(huán)上的碳碳雙鍵作用合成新的化合物。光催化技術(shù)操作簡單、能耗低、無二次污染、效率高，是一種綠色安全的有機(jī)合成方案，有效推動了有機(jī)合成的發(fā)展[11]。因此，在光催化下推動咪唑并[1,2-a]吡啶C-3位官能化，從而構(gòu)建新的C—C鍵，已經(jīng)得到越來越多化學(xué)工作者的關(guān)注(圖3)。本研究小組一直致力于基于綠色化學(xué)導(dǎo)向的C—H鍵官能化反應(yīng)，并且在構(gòu)建咪唑并[1,2-a]吡啶等含氮雜環(huán)化合物中取得重要進(jìn)展[12-15]。

鑒于有機(jī)光化學(xué)的快速發(fā)展，本文從構(gòu)建咪唑并[1,2-a]吡啶3位C(sp2)—C(sp3)和C(sp2)—C(sp2)兩種形式，簡要綜述了近年來在有機(jī)光催化下構(gòu)建咪唑并[1,2-a]吡啶3-位C—C鍵的相關(guān)研究。

圖2 有機(jī)光催化劑的結(jié)構(gòu)Figure 2 Structures of organic photocatalysts

圖3 有機(jī)光催化在合成咪唑并吡啶類化合物中應(yīng)用Figure 3 The application of synthesis of imidazolopyridine compounds via organic photocatalysis

圖4 可見光下咪唑并[1,2-a]吡啶的區(qū)域選擇性三氟乙基化反應(yīng)Figure 4 Regioselective trifluoroethylation of imidazo[1,2-a]pyridines under visible-light irradiation

圖5 咪唑并[1,2-a]吡啶的區(qū)域選擇性二氟乙酰化反應(yīng)Figure 5 Regioselective difluoroacetylation of imidazo[1,2-a]pyridines

1 可見光催化咪唑并[1,2-a]吡啶3-位C(sp2) —C(sp3)鍵的構(gòu)建

在可見光的催化下，咪唑并[1,2-a]吡啶3-位C—H官能化構(gòu)建C(sp2)—C(sp3)鍵的合成方法多種多樣，包括咪唑并[1,2-a]吡啶的三氟乙基化[16]、二氟乙?；痆17]、氰甲基化[18]、烷基化[19-20]、三氟甲基化[21,24]等。下面是按時間順序?qū)梢姽庹T導(dǎo)咪唑并[1,2-a]吡啶3-位C(sp2)—C(sp3)鍵形成的反應(yīng)進(jìn)行的概述。

2016年，Zhu等以1,1,1-三氟-2-碘乙烷(1)為三氟乙基自由基源，發(fā)展了一種可見光誘導(dǎo)的咪唑雜環(huán)2的C-3選擇性三氟乙基化反應(yīng)[16]。該反應(yīng)以fac-Ir(ppy)3為光催化劑，經(jīng)藍(lán)光照射可實(shí)現(xiàn)咪唑并[1,2-a]吡啶C(sp2)—C(sp3)鍵的構(gòu)建。該反應(yīng)具有良好的區(qū)域選擇性，可選擇性在咪唑并[1,2-a]吡啶C3官能化。且無論芳香環(huán)上連有吸電子基團(tuán)還是給電子基團(tuán)，均表現(xiàn)為良好的耐受性，但咪唑并吡啶環(huán)上連有鹵素等基團(tuán)時所得產(chǎn)率較低。反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理如下：首先，催化劑fac-Ir(ppy)3在光照射下形成激發(fā)態(tài)[fac-Ir(ppy)3*]，然后被CF3CH2I氧化，生成中間體[CF3CH2]·-和[fac-Ir(ppy)3]+，接著中間體[CF3CH2]·-轉(zhuǎn)變?yōu)槌勺杂苫鵄；隨后自由基A與2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶2a結(jié)合生成自由基中間體B；自由基B被[fac-Ir(ppy)3]+氧化，形成陽離子中間體C；最后，由堿輔助的去質(zhì)子化產(chǎn)生所需的產(chǎn)物3a(圖4)。

和上述工作類似，2017年，Yin等用BrCF2CO2Et4為碳源，實(shí)現(xiàn)了可見光催化咪唑并[1,2-a]吡啶雜環(huán)2的直接區(qū)域選擇性二氟乙?；磻?yīng)，可以合成一系列化合物5[17](圖5)。該反應(yīng)的光催化體系和反應(yīng)機(jī)理與2016年Zhu等報道的方法類似，具有較高的官能團(tuán)耐受性，其中芳香環(huán)上帶有Me、 OMe等給電子基團(tuán)時比帶有鹵素等吸電子基團(tuán)時的產(chǎn)率較高，并且當(dāng)咪唑并吡啶環(huán)上帶有氯原子時所得產(chǎn)物產(chǎn)率較低。

同年，Chang等發(fā)現(xiàn)了可見光誘導(dǎo)的咪唑并吡啶的選擇性氰甲基化反應(yīng)。該反應(yīng)以fac-Ir(ppy)3作為光催化劑，在藍(lán)光照射下，使咪唑并[1,2-a]吡啶6與溴乙腈7反應(yīng)，合成3-氰甲基化咪唑并吡啶8[18](圖6)。該反應(yīng)對給電子基團(tuán)和吸電子基團(tuán)均耐受，所得產(chǎn)率較高，且具有合成路線短、成本低、反應(yīng)條件溫和等特點(diǎn)，對類似物唑吡坦和阿吡坦等藥物的合成具有重要意義，其反應(yīng)機(jī)理與Zhu等提出的機(jī)理類似。當(dāng)采用碘乙腈作為碳源時，反應(yīng)也能順利進(jìn)行。此外，可見光誘導(dǎo)的氰甲基化反應(yīng)也可能發(fā)生在咪唑環(huán)上，適用于其他咪唑雜環(huán)底物，如2-苯基苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑和6-苯基咪唑[2,1-b]噻唑等。

圖 6 咪唑并[1,2-a]吡啶的選擇性氰甲基化反應(yīng)Figure 6 Regioselective cyanomethylation of imidazo[1,2-a]pyridines

圖7 可見光誘導(dǎo)的咪唑并[1,2-a]吡啶的交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)Figure 7 Visible-light-promoted cross-dehydrogenative coupling of imidazo[1,2-a]pyridines

同一時期，Zhu等報道了可見光促進(jìn)N-芳基甘氨酸酯12與咪唑并[1,2-a]吡啶13交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，以此可以合成化合物14[20](圖8)。該反應(yīng)無需添加任何光敏劑，只需添加金屬銅催化劑即可。需要注意的是，反應(yīng)中的分子氧扮演著重要的角色。在最佳條件下將反應(yīng)置于氮?dú)夥諊聲r，反應(yīng)完全不能進(jìn)行。作者認(rèn)為首先是二價銅與N-芳基甘氨酸酯12中的氮、氧原子配位，隨后該中間體在可見光照射和氧氣的作用下生成亞胺中間體，最后亞胺中間體和咪唑并[1,2-a]吡啶2a加成從而得到目標(biāo)產(chǎn)物。另外，當(dāng)原料N-芳基甘氨酸酯12的苯環(huán)上含有強(qiáng)吸電子基時，不利于該反應(yīng)的轉(zhuǎn)化。而當(dāng)N-芳基甘氨酸酯酯基中含有不同烷基取代基時，對反應(yīng)的產(chǎn)率影響較小。

與Singsardar發(fā)表文章同期，Qu等提出了一種利用可見光促進(jìn)的溴二氟芳基酮20與咪唑并[1,2-a]吡啶21作用生成化合物22的二氟烷基化反應(yīng)[23](圖11)。該反應(yīng)條件溫和、操作簡單，為簡化含二氟化合物的合成提供了一種新的方法。

圖8 可見光促進(jìn)N-芳基甘氨酸酯與咪唑并[1,2-a]吡啶的交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)Figure 8 Visible-light-promoted cross-dehydrogenative-coupling reaction between N-arylglycine estersand imidazo[1,2-a]pyridines

圖9 可見光介導(dǎo)的咪唑并[1,2-a]吡啶的區(qū)域選擇性三氟甲基化Figure 9 Visible-light-mediated regioselective triflfluoromethylation of imidazo[1,2-a]pyridines

圖10 咪唑雜環(huán)化合物的二氟亞甲基膦化反應(yīng)Figure 10 Difluoromethylenephosphonation of imidazoheterocycles

圖11 咪唑并吡啶的光化學(xué)二氟烷基化反應(yīng)Figure 11 Photochemical difluoroalkylation of imidazolopyridines

圖12 咪唑并[1,2-a]吡啶的三氟甲基化Figure 12 Trifluoromethylation of imidazo[1,2-a]pyridines

同年，Shi等以CsPbBr3作為非均相光催化劑，咪唑并吡啶雜環(huán)化合物25與N-苯甘氨酸類衍生物26的氨基甲基化反應(yīng)，合成化合物27[25](圖13)。在該反應(yīng)中，無論咪唑并[1,2-a]吡啶苯基上的取代基為吸電子基團(tuán)(F、 Cl、 Br、 CN和CF3)或給電子基團(tuán)(OMe、 Me)，均表現(xiàn)出良好的耐受性，其中R1含有噻吩和萘環(huán)時也適用于該轉(zhuǎn)化，且均獲得良好的收率。

2017年，Chang等在Ir(py)2(dtbbpy)PF6(Ir(III))催化下，通過可見光誘導(dǎo)咪唑并[1,2-a]吡啶28與2-溴噻唑29反應(yīng)，來合成化合物30[26]。該反應(yīng)是在溫和的反應(yīng)條件下進(jìn)行的，并以中等至良好的產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)機(jī)理如下：首先，催化劑Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6在光的照射下轉(zhuǎn)變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)；然后，2-溴噻唑與激發(fā)態(tài)Ir(III)*反應(yīng)生成噻唑基自由基I；接著，噻唑基自由基I加入到2a中生成雜環(huán)自由基J。同時，胺還原Ir(IV)時生成一個胺基陽離子K，該陽離子從J中捕獲一個氫自由基形成銨離子，最終得到30a(圖14)。此外，該反應(yīng)亦適用于5-溴-2-糠醛，6-苯基咪唑[2,1-b]噻唑等咪唑雜環(huán)化合物。

圖13 咪唑雜環(huán)的光催化脫羧甲基化反應(yīng)Figure 13 Photocatalytic decarboxylative aminomethylation of imidazo-fused heterocycles

圖14 可見光催化咪唑并[1,2-a]吡啶與2-溴噻唑的C-3偶氮反應(yīng)Figure 14 Visible-light-mediated C-3-azolylation of imidazo[1,2-a]pyridines with 2-bromoazoles

隨后，Kibriya等在有氧的條件下以rose bengal為光敏劑，四甲基乙二胺(TMEDA)31為單一碳源，發(fā)展了一種可見光誘導(dǎo)的咪唑并[1,2-a]吡啶32的C-3甲酰化反應(yīng)，合成了化合物33[27](圖15)。在氧氣存在條件下，利用該策略有效地合成了芳基/雜芳基/烷基咪唑并[1,2-a]吡啶。該反應(yīng)具有較高的底物耐受性，所得產(chǎn)物產(chǎn)率高，如Me、 OMe、 F、 Cl、 Br、 OH、 CN、 CF3、 SO2Me等基團(tuán)都能兼容。重要的是，對于未取代的咪唑并[1,2-a]吡啶也能區(qū)域選擇性地獲得3-甲?；a(chǎn)物。從綠色化學(xué)的角度來看，該方法的可擴(kuò)大規(guī)模反應(yīng)也是一個重要方面。另外，除咪唑并[1,2-a]吡啶外，該策略也適用于吲哚嗪的甲?；磻?yīng)。

圖15 咪唑并[1,2-a]吡啶的甲?；磻?yīng)Figure 15 Formylation of imidazo[1,2-a]pyridines

圖16 咪唑并[1,2-a]吡啶的區(qū)域選擇性羰基化Figure 16 Regioselective Carbonylation of imidazo[1,2-a]pyridines

2019年，Tang等以9-甲酰-10-甲基吡啶離子(Acr+-Mes)為高效有機(jī)光敏劑，氧分子作為氧化劑，使咪唑并[1,2-a]吡啶34與硝基化合物35反應(yīng)合成化合物36，實(shí)現(xiàn)了咪唑并[1,2-a]吡啶的區(qū)域選擇性C-3羰基化[28](圖16)。該反應(yīng)作用條件溫和，底物適用范圍廣，但對于苯并呋喃、吲唑等雜環(huán)化合物則不能發(fā)生該反應(yīng)。

綜上所述，有機(jī)光催化咪唑并[1,2-a]吡啶的C-3官能化吸引了很多學(xué)者的關(guān)注，為合成官能化的藥物分子提供了良好的策略。這種有機(jī)光催化的合成方法實(shí)現(xiàn)了多種生物活性含氮雜環(huán)的C—H官能化，如咪唑并吡啶、咪唑并噻唑、吲哚等，C—H官能化也能在過渡金屬光催化劑或有機(jī)光氧化還原催化劑，甚至在沒有任何光催化劑的情況下進(jìn)行。此外，這種光催化咪唑并[1,2-a]吡啶3-位官能化，從而構(gòu)建C—C鍵的合成方法綠色友好、作用條件溫和、可持續(xù)能力強(qiáng)、產(chǎn)率較高。近年來，很多研究者對咪唑并吡啶進(jìn)行了研究，并在其3-位C—H官能化方面取得了巨大突破，然而仍然存在一些問題和挑戰(zhàn)：(1)在適當(dāng)?shù)臈l件下，咪唑并吡啶5-位也可以發(fā)生官能化反應(yīng)，目前通過光催化途徑對5-位官能化的報道較少；(2)光催化氮雜環(huán)化合物的C—H官能化在藥物開發(fā)和先導(dǎo)化合物后期修飾的應(yīng)用還有待進(jìn)一步研究。期待出現(xiàn)更多有機(jī)光催化咪唑并[1,2-a]吡啶區(qū)域選擇性C—H鍵官能化的新研究。