邸相杰, 鄒 勝, 黃晴菲*, 范 挺*, 王啟衛(wèi)*

(1. 中國科學院 成都有機化學研究所，四川 成都 610041； 2. 中國科學院大學，北京 100491)

手性1,2-二芳基-1,2-乙二胺作為一種優(yōu)勢的手性配體或催化劑,廣泛應(yīng)用于不對稱合成反應(yīng)之中。該配體不僅可以和多種金屬，如Ru、Rh、Ir等配位，用于不對稱催化氫化[1-3]、轉(zhuǎn)移氫化[4-9]、Diels-Alder反應(yīng)[10]及Heck反應(yīng)[11]，還可以用于合成結(jié)構(gòu)多樣的有機胺類催化劑用于催化醛、酮等羰基化合物的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)[12]。其中，手性1,2-二(2-甲氧基苯基)-1,2-乙二胺作為一種手性金屬配體[3]，或有機小分子催化劑的前體化合物，以其獨特的空間效應(yīng)和電子效應(yīng)，在不對稱氫化[8]和Betti/aza-Michael反應(yīng)[12]中表現(xiàn)出良好的催化效果。

Scheme 1

Scheme 2

目前，1,2-二芳基-1,2-乙二胺主要是通過以N-亞芐基-1,1,1-三甲基硅胺[13]、二苯基乙二醇[14]或二苯基乙二酮[1]為起始原料制備得到的。通過消旋體拆分的方法能得到光學純度的手性乙二胺衍生物。然而，也正是由于甲氧基所處的位置及較強的給電子共軛效應(yīng)的影響，直到2004年，Carpentier等人才以二(2-甲氧基苯基)乙二酮1為原料，經(jīng)過胺化、還原、水解等步驟完成了1,2-二(2-甲氧基苯基)-1,2-乙二胺的合成(Scheme 1)。但在其還原亞胺的關(guān)鍵步驟中，要使用金屬鋰/液氨在-78 ℃的反應(yīng)條件下進行，其在工業(yè)中的放大反應(yīng)受限。因此，尋找一種條件更為溫和的還原亞胺的方法，不僅能夠滿足1,2-雙(2-甲氧基苯基)-1,2-乙二胺的合成及下游的手性物質(zhì)的合成需要，也可以為其工業(yè)化生產(chǎn)提供必要的方法學參考。

本文以廉價易得的鄰甲氧基苯甲醛為原料，著力解決亞胺中間體還原過程中反應(yīng)條件苛刻等問題，首次在室溫下，利用Mg作為還原劑，在催化量碘單質(zhì)的引發(fā)下，以93%的分離收率得到關(guān)鍵中間體3。該制備方法不僅后處理簡單高效，同時，在放大制備的條件下，該關(guān)鍵步驟的收率也可保持不變。隨后，以L-酒石酸對其進行拆分得到光學純的(S,S)-1,2-二(2-甲氧基苯基)-1,2-乙二胺(Scheme 2)，并通過1H NMR，比旋光度和手性HPLC對手性乙二胺的結(jié)構(gòu)及純度經(jīng)進行了確認。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AVANCE 300 MHz型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標)；LC-20AT VP型高效液相色譜儀；Polarimeter 341型旋光儀。

鄰甲氧基苯甲醛，98%，阿法埃莎(中國)化學有限公司；48%氫溴酸，98%環(huán)己酮，成都市科隆化學品有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)1-1的合成

取鄰甲氧基苯甲醛(50.02 g， 0.37 mol， 1 eq.)和鋁箔(19.85 g， 0.74 mol， 2 eq.)加入2 L反應(yīng)釜中，加入100 mL甲醇，攪拌下加入KOH(123.32 g， 2.20 mol， 6 eq.)的甲醇(450 mL)溶液，緩慢升溫至回流，反應(yīng)6 h。冷卻至室溫，過濾，濾餅用甲醇(3×20 mL)洗滌，減壓蒸去甲醇，殘留物緩慢倒入1 L水中，劇烈攪拌1 h；過濾，濾餅用水(3×20 mL)洗滌，于50 ℃真空干燥得白色塊狀中間體1-148.03 g，無需進一步純化，直接進行下一步反應(yīng)。

化合物1-1[15]: m.p.151～153 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.26～7.15(m, 4H), 6.91～6.74(m, 4H), 5.26(d,J=5.0 Hz, 2H), 3.69(d,J=10.6 Hz, 6H), 3.13(d,J=5.4 Hz, 2H)。

(2)1的合成[16]

將1-1(48.03 g)溶于175 mL DMSO中，攪拌下滴加48%氫溴酸(75 mL)，升溫至內(nèi)溫90～100 ℃，反應(yīng)3 h(TLC檢測)。反應(yīng)結(jié)束后，劇烈攪拌下，趁熱倒入500 mL水中，攪拌10 min，靜置過夜;傾出上清液，收集沉淀，于50 ℃真空干燥得深褐色針狀固體152 g， m.p.130～131 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.08(t,J=1.3 Hz, 2H), 7.55(ddd,J=1.8 Hz, 7.4 Hz, 9.1 Hz, 2H), 7.13(dd,J=0.8 Hz, 7.7 Hz, 2H), 6.95(d,J=8.3 Hz, 2H), 3.57(s, 6H)。

(3)2的合成[17]

將1(52 g)溶于175 mL冰醋酸中，攪拌下加入NH4OAc(98.91 g， 1.28 mol)，加入環(huán)己酮50 mL，加熱至內(nèi)溫為100～110 ℃，反應(yīng)2 h(TLC檢測)。攪拌下將反應(yīng)液趁熱倒入500 mL水中，攪拌10 min；靜置后傾出上清液，再用300 mL水洗滌沉淀，用乙酸乙酯(150 mL)重結(jié)晶得黃色固體227.76 g，收率56%, m.p.110～112 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.49(d,J=7.4 Hz, 2H), 7.30(m, 2H), 7.00(m, 2H), 6.71(d,J=8.3 Hz, 2H), 3.15(s, 6H), 1.97(m, 4H), 1.84(m, 4H), 1.73(m, 2H)。

(4)3的合成

取化合物2(27.76 g, 0.10 mol, 1 eq.)，加入甲醇540 mL，冰水浴下，先向反應(yīng)器中加入3.7 g鎂屑和碘粒(0.01 g, 0.052 mol, 0.0005 eq.)，待氣泡緩和后，每1 h加入鎂屑(8.4 g，共計37.11 g)，加畢，自然升至室溫，攪拌反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用硅藻土過濾，旋干濾液，殘留物加入二氯甲烷250 mL及水250 mL，調(diào)至pH=7，分液，水相用二氯甲烷(2×50 mL)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干得化合物326.08 g，收率93%， m.p.65～66 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.23～7.11(m, 4H), 6.86～6.76(m, 4H), 4.53(s, 2H), 3.62(s, 6H), 2.56(s, 2H), 1.80(m, 4H), 1.72(m, 4H), 1.47(t,J=5.6 Hz, 2H)。

(5)4的合成

取化合物3(26.08 g)，加入四氫呋喃120 mL，冰水浴冷卻，緩慢滴加 2N HCl(83 mL)，滴畢，于室溫攪拌反應(yīng)1 h。加入純水(138 mL)，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并水相，用2N NaOH調(diào)至pH=10，用二氯甲烷(3×60 mL)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干得化合物417.75 g，收率82%， m.p.84～86 ℃,dr3/1;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.23～7.20(m, 2H), 7.14～7.09(m, 2H), 6.84～6.79(m, 2H), 6.77～6.75(m, 2H), 4.45(s, 2H), 3.78(s, 6H), 1.80(s, 4H);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.30～7.28(m, 2H), 7.23～7.20(m, 2H), 6.95～6.86(m, 2H), 6.84～6.79(m, 2H), 4.50(s, 2H), 3.76(s, 6H), 1.80(s, 4H)。

(6)5的化學拆分[18]

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的篩選

對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化探索。出于金屬單質(zhì)的性質(zhì)及成本考慮，首先嘗試使用金屬鎂代替鋰直接還原亞胺，結(jié)果顯示該反應(yīng)無法進行(Entry 1)?；谖墨I[13,19]報道，考慮到該還原過程可能為金屬介導的自由基還原。在室溫下采用甲醇作為質(zhì)子源，對引發(fā)劑進行了考察(Entry 2～3)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)碘單質(zhì)及AIBN均能夠推動還原反應(yīng)的進行?；诔杀镜目紤]，以碘單質(zhì)作為添加劑，對金屬鎂的用量進行了篩選，當用量增大到15 eq.時(Entry 5)，能夠以93%的收率得到目標化合物，繼續(xù)增加金屬鎂的用量，對收率提高不明顯(Entry 6)。隨后，進一步對碘的用量進行了篩選，結(jié)果發(fā)現(xiàn)碘的用量幾乎對反應(yīng)收率無影響(Entry 7～8)。

表1 亞胺還原的條件篩選Table 1 Condition screening for imine reduction

2.2 反應(yīng)放大

為進一步考察反應(yīng)的實用性，將還原反應(yīng)進行了放大。結(jié)果顯示，在室溫下，將反應(yīng)在放大至0.5 kg時，收率依然較高。此外，該過程的反應(yīng)單一，后處理簡單，未反應(yīng)完的鎂屑通過簡單的活化即可回收使用。同時，該反應(yīng)能夠在空氣氛圍下進行。

表2 亞胺還原的放大Table 2 Large-scale of imine reduction

以廉價易得的鄰甲氧基苯甲醛為原料，首次在室溫下，以Mg為還原劑，以93%的分離收率得到關(guān)鍵中間體(3)。通過對該關(guān)鍵步驟的放大實驗，進一步驗證了該方法的應(yīng)用潛力。