章曉燕

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑是一類(lèi)全新作用機(jī)制的降糖藥物。目前共有7個(gè)SGLT2抑制劑單方藥物上市,分別為達(dá)格列凈、卡格列凈(坎格列凈)、恩格列凈、伊格列凈、魯格列凈、托格列凈、埃格列凈,其中達(dá)格列凈、卡格列凈和恩格列凈已在國(guó)內(nèi)上市。

作用機(jī)制

降糖作用生理?xiàng)l件下,每天160～180g葡萄糖經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)進(jìn)入腎小管,其中90%通過(guò)S1段的SGLT2被重吸收,10%通過(guò)S3段的SGLT1被重吸收,因此,腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收與SGLT2密切相關(guān)。選擇性阻斷SGLT2可減少腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收,增加葡萄糖排泄,進(jìn)而降低血糖水平。

降糖以外的腎臟保護(hù)作用(1)改善腎小球高濾過(guò):腎小球高壓、高灌注以及代償性升高的估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)是糖尿病腎臟損害的早期表現(xiàn)。腎小球高灌注通常涉及神經(jīng)血管機(jī)制和管球反饋機(jī)制。在糖尿病慢性高血糖情況下,近端腎小管SGLT2高表達(dá),重吸收葡萄糖增加,隨之共轉(zhuǎn)運(yùn)的Na+增加,導(dǎo)致流經(jīng)致密斑的腎小管液Na+/K+/2Cl-濃度降低,致密斑就會(huì)發(fā)出類(lèi)似于循環(huán)血量不足導(dǎo)致腎小管液電解質(zhì)濃度降低的信號(hào)調(diào)控,入球小動(dòng)脈擴(kuò)張,導(dǎo)致腎小球高壓、高灌注和高濾過(guò)。選擇性阻斷SGLT2可通過(guò)調(diào)節(jié)致密斑來(lái)降低腎小球高濾過(guò)。(2)其他潛在的腎臟保護(hù)作用:SGLT2 抑制劑還具有減輕體重、減輕容量過(guò)負(fù)荷、降壓和降低血尿酸水平的作用。

腎臟適應(yīng)證和劑量推薦

2型糖尿病合并糖尿病腎臟病(DKD)患者EMPA-REG OUTCOME研究證實(shí)恩格列凈可延緩2型糖尿病患者DKD進(jìn)展。CREDENCE研究是全球首個(gè)降糖藥物的腎臟結(jié)局研究,證實(shí)卡格列凈可顯著降低2型糖尿病DKD患者的腎臟不良事件。SGLT2抑制劑是除腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制劑外首個(gè)經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證明可延緩DKD進(jìn)展的藥物。SGLT2抑制劑可單獨(dú)使用,也可與其他口服降糖藥物及胰島素聯(lián)合使用。由于SGLT2抑制劑藥理作用依賴eGFR,故要求患者eGFR>45 ml/(min·1.73 m2),eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)禁用。國(guó)內(nèi)已上市的達(dá)格列凈、卡格列凈和恩格列凈推薦起始劑量分別為5 mg、100 mg和10 mg,根據(jù)血糖控制的需求及是否耐受可調(diào)整至最大劑量10 mg、300 mg和25 mg,每日一次口服。達(dá)格列凈和恩格列凈餐前或餐后均可服用,卡格列凈需在第一次正餐前口服。具體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)參見(jiàn)表1。值得注意的是,SGLT2抑制劑僅在血糖水平得到有效改善時(shí),才能顯示出其對(duì)DKD的腎臟保護(hù)作用,所以臨床使用中切不可脫離血糖達(dá)標(biāo)而期望達(dá)到SGLT2抑制劑的腎臟保護(hù)作用。

表1 國(guó)內(nèi)已上市SGLT2抑制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

合并2型糖尿病的蛋白尿患者鑒于SGLT2抑制劑具有降低腎小球內(nèi)高壓、高灌注和高濾過(guò)的作用,作者曾在合并2型糖尿病的少到中等量蛋白尿患者中探索性使用了恩格列凈治療,原發(fā)病主要包括系膜增生性腎小球腎炎、IgA腎病等,劑量推薦同2型糖尿病DKD患者,觀察到加用SGLT2抑制劑后有輕度蛋白尿下降的現(xiàn)象。DAPA-CKD研究證實(shí)達(dá)格列凈可降低伴或不伴2型糖尿病的慢性腎臟病患者的腎臟終點(diǎn)事件發(fā)生率和全因死亡率，但不同種類(lèi)的SGLT2抑制劑是否存在差異,尚需進(jìn)一步更充分有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

臨床應(yīng)用的安全性及處理原則

泌尿生殖系統(tǒng)感染SGLT2抑制劑增加尿糖排泄,提高了泌尿生殖道局部的葡萄糖濃度,導(dǎo)致細(xì)菌和霉菌感染的機(jī)會(huì)增加。但多為輕～中度感染,常規(guī)抗感染治療有效,女性較男性感染發(fā)生率稍高。建議使用前詢問(wèn)病史,半年內(nèi)反復(fù)發(fā)生泌尿生殖感染的患者不推薦使用;在使用過(guò)程中,如果發(fā)生感染并需要抗感染治療時(shí)建議暫停SGLT2抑制劑;感染治愈后,可繼續(xù)使用。使用SGLT2抑制劑過(guò)程中,尤其是使用的第一個(gè)月,需要關(guān)注患者是否出現(xiàn)泌尿生殖道感染的癥狀和體征。使用SGLT2抑制劑的患者,建議注意個(gè)人外陰部衛(wèi)生,適量飲水,保持小便通暢,減少感染的發(fā)生。

糖尿病酮癥酸中毒SGLT2抑制劑可導(dǎo)致腎小管液Na+濃度升高,由于Na+和酮酸在集合管中協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn),可導(dǎo)致酮酸重吸收增加,這可能是SGLT2抑制劑誘導(dǎo)酮體升高的原因。該作用在大多數(shù)患者中是無(wú)癥狀的,但存在胰島素劑量突然下降、食物攝取量減少、血容量不足、急性炎癥、手術(shù)、創(chuàng)傷或酗酒等誘發(fā)因素時(shí),可能誘發(fā)糖尿病酮癥酸中毒,須停用SGLT2抑制劑。

急性腎損傷鑒于SGLT2抑制劑具有降低腎小球高壓、高灌注以及高濾過(guò)的作用,啟動(dòng)SGLT2抑制劑治療前應(yīng)檢查腎功能,并根據(jù)腎功能判斷是否可以啟動(dòng)治療,腎動(dòng)脈狹窄高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)排除腎動(dòng)脈狹窄后再啟動(dòng)治療。治療過(guò)程中應(yīng)定期隨訪腎功能,并根據(jù)eGFR水平?jīng)Q定腎功能隨訪頻率,eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)的患者建議啟動(dòng)治療后2～4周即隨訪腎功能。如治療過(guò)程中血清肌酐較基線升高>30%,建議SGLT2抑制劑劑量減半;減量后如血清肌酐較基線升高<15%,可以繼續(xù)使用;減量后如血清肌酐較基線升高仍>15%,建議停藥。合并容量不足、心功能不全或聯(lián)合使用RAS阻斷劑、利尿劑、非甾體類(lèi)消炎藥的患者,急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)增加,SGLT2抑制劑起始劑量應(yīng)減半,并增加腎功能隨訪頻率,必要時(shí)停用SGLT2抑制劑。