王云強(qiáng)，王麗萍，黃冬梅，王艷彬，劉曉杰，李明宇，趙欣宇

肝硬化門脈高壓癥(portal hypertension，PHT)的產(chǎn)生與門靜脈系統(tǒng)壓力異常密切相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可引起一系列的并發(fā)癥，危害性較大[1]。研究證實(shí)，門靜脈血流障礙和血流量增加是導(dǎo)致PHT產(chǎn)生的重要因素[2]。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈內(nèi)支架分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt，TIPS)對PHT進(jìn)行治療過程中利用微創(chuàng)介入，在肝內(nèi)門靜脈與下腔靜脈之間創(chuàng)建人工通道，部分靜脈血流可直接進(jìn)入下腔靜脈，降低了肝外門靜脈系統(tǒng)的壓力，以改善PHT相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[3]。因此，本研究采用TIPS術(shù)治療了PHT患者，觀察了療效及其對血流動力學(xué)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年1月～2019年5月我院診治的PHT患者96例，男性52例，女性44例；年齡為37.6～65.4歲，平均年齡為(43.1±6.5)歲。術(shù)前經(jīng)腹部超聲和胃鏡檢查等診斷為乙型肝炎肝硬化并發(fā)PHT，其中有飲酒史者58例；肝功能 Child-Pugh A級33例，B級63例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腎功能不全或嚴(yán)重的凝血功能障礙者；②近期服用過可能干擾試驗(yàn)的藥物患者；③具有嚴(yán)重的精神障礙患者；④伴有感染患者；⑤合并腫瘤患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為TIPS治療組和對照組，每組48例。兩組一般資料的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 術(shù)前對兩組患者進(jìn)行常規(guī)治療，對有大量腹水者先進(jìn)行腹腔穿刺放腹水治療。手術(shù)在數(shù)字減影血管造影機(jī)下進(jìn)行，兩組均采用全身靜脈麻醉。在TIPS治療組，患者取平臥位，穿刺右側(cè)頸內(nèi)靜脈。在穿刺成功后，置入導(dǎo)絲，將套管(RUPS-100，美國COOK公司)置入下腔靜脈，探查肝靜脈開口，注入造影劑進(jìn)行肝靜脈造影。根據(jù)造影結(jié)果，確定穿刺位置。在導(dǎo)絲牽引下置入穿刺套管和穿刺針，通過肝實(shí)質(zhì)往靜脈主干部分穿刺。找到穿刺靶點(diǎn)后，于門靜脈主干置入穿刺套管，見外鞘部分現(xiàn)于門脈主干內(nèi)時(shí)，測定門靜脈壓力并造影。對門靜脈主干及其分支血流情況和曲張靜脈情況進(jìn)行測定。當(dāng)造影發(fā)現(xiàn)存在靜脈栓塞時(shí)，根據(jù)患者不同情況選擇不同大小的球囊擴(kuò)充，再置入金屬架。根據(jù)分流道長度選擇不同規(guī)格的金屬架。行門靜脈造影，對支架位置進(jìn)行判定，確定支架位置及展開良好后，測定分流后的門靜脈壓力。術(shù)后，拔出導(dǎo)管，對穿刺點(diǎn)進(jìn)行包扎，密切觀察患者生命體征，常規(guī)應(yīng)用抗生素和抗凝劑，并適當(dāng)補(bǔ)充白蛋白；在對照組，采用腹腔鏡下脾切除聯(lián)合門奇靜脈斷流術(shù)治療，手術(shù)方法為：取頭高足低位，背部稍稍墊高。確認(rèn)患者劍突位置，置入套管4個(直徑=1cm)，將套管分別置于劍突和臍連線的中下三分之一處以及左鎖骨中線臍水平下1 cm處，取直徑為1.2cm的套管，于患者左腋中線與左髂骨前部上棘連線之中點(diǎn)置入。輕微抬起脾下極，利用超聲刀小心切除周圍韌帶，處理周圍血管，送入標(biāo)本袋。適當(dāng)擴(kuò)大切口，碎脾后取出，縫合切口。患者取仰臥位，置入1cm套管于右側(cè)鎖骨中線肋下，切離胃底后部至賁門和食管曲張血管。將胃小彎區(qū)網(wǎng)膜切離，同時(shí)切斷曲張血管，暴露胃左動脈和靜脈，上鈦夾，切斷，使用超聲刀切割胃左動脈以上的曲張血管。對賁門漿膜行環(huán)切，同時(shí)將食管向下拖6～8 cm，切斷食管外曲張的血管，待無創(chuàng)面出血后，在脾窩內(nèi)置入腹腔引流管。

1.3 檢測與檢查 使用日立Hitach7170S全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)；采用ELISA法檢測血清缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HlF-1α)、金屬基質(zhì)蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2，MMP-2)和血管內(nèi)皮生長因子(vasoendothelial growth factor，VEGF，上海西唐生物科技有限公司)；術(shù)前2 d和術(shù)后1 w，使用邁瑞DC-N3S彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)檢測門靜脈直徑(portal vein diameter，PVD)、門靜脈血流流量(portal venous flow，PVF)、門靜脈血流流速(portal vein velocity，PVV)。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)和血氨水平比較 在TIPS治療后，雖然血清ALB水平有所升高，但血氨水平也明顯升高，與外科手術(shù)組比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組肝功能指標(biāo)和血氨水平比較

2.2 兩組血流動力學(xué)比較 在治療后，TIPS組PVV增快，與手術(shù)組比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組門靜脈血流動力學(xué)指標(biāo)比較

2.3 兩組血清HlF-1α、MMP-2和VEGF水平比較 在治療后，TIPS治療組血清HlF-1α水平顯著高于對照組，而血清MMP-2和VEGF水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

2.4 兩組療效比較 在治療后6個月，TIPS組肝性腦病發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。

表3 兩組血清HlF-1α、MMP-2和VEGF水平比較

表4 兩組療效(%)比較

3 討論

對于正常肝臟，其供血來源于門靜脈和肝動脈。肝動脈所起到的緩沖作用大大穩(wěn)定了血流的穩(wěn)定。在肝硬化患者，門靜脈血進(jìn)入肝臟存在較大的阻力，側(cè)支血循環(huán)的建立可使流入肝內(nèi)血流降低，對肝動脈的緩沖功能產(chǎn)生了一定的阻礙[4,5]。通常，PHT患者表現(xiàn)出門靜脈壓異常增高和門靜脈直徑增寬[6]。傳統(tǒng)的門奇靜脈斷流術(shù)對PHT的治療具有一定的療效，對患者的凝血功能、肝功能和相關(guān)血流動力學(xué)參數(shù)具有一定的改善作用[7]。然而，手術(shù)也存在一定的弊端，如術(shù)后門靜脈高壓淤血難以改善，且存在較高的術(shù)后再出血風(fēng)險(xiǎn)[8]。TIPS為當(dāng)今國際認(rèn)可的一種有效的治療方法，具有微創(chuàng)、并發(fā)癥少、病死率低、成功率高等特點(diǎn)[9]。同時(shí)，TIPS也存在術(shù)后支架狹窄、閉塞，產(chǎn)生肝性腦病等并發(fā)癥的可能[10]。本研究TIPS治療組患者術(shù)后6個月肝性腦病發(fā)生率顯著高于對照組提示TIPS治療易導(dǎo)致肝性腦病的發(fā)生，而術(shù)后胃腸道再出血發(fā)生率顯著降低了。

有研究表明[11，12]，TIPS治療后所引起的肝功能指標(biāo)升高可能與患者不同肝硬化程度和手術(shù)所導(dǎo)致的自身凝血系統(tǒng)紊亂有關(guān)。另有研究表明，相對其他手術(shù)方法，TIPS對患者肝功能損傷程度較低[13]。本研究中兩組血清膽紅素水平無明顯變化，而TIPS組血清白蛋白和血氨水平較對照組升高，提示后者有引起HE的可能。目前，兩種手術(shù)方法對門靜脈入肝血流的減少都可能導(dǎo)致患者短期肝功能損傷，造成肝功能指標(biāo)上升，而TIPS手術(shù)較門奇靜脈斷流術(shù)對肝功能的影響可能較低。研究表明，TIPS治療PHT患者后肝性腦病發(fā)生率在15%～30%之間[14]，主流觀點(diǎn)認(rèn)為其發(fā)生機(jī)制與TIPS治療后肝內(nèi)門體分流通道的建立使肝臟的解毒功能未完全發(fā)揮，導(dǎo)致部分血流未經(jīng)肝臟解毒直接進(jìn)入機(jī)體循環(huán)，導(dǎo)致肝性腦病的發(fā)生[15]，而在門奇靜脈斷流術(shù)后阻斷了部分血液流入肝臟也可能導(dǎo)致肝損傷。

有研究表明[16]，接受TIPS治療的PHT患者血流動力參數(shù)明顯改善。本研究結(jié)果表明，兩組術(shù)后血流動力學(xué)參數(shù)明顯改善，結(jié)論與上述研究結(jié)果相符。TIPS組術(shù)后PVV顯著快于對照組，可能原因?yàn)門IPS所采用的靜脈支架分流增加了門靜脈的血流供應(yīng)能力，支架對血流速度起到減緩作用使得門體流量降低，肝外血流量恢復(fù)至正常水平，PVV隨之上升。

HIF-1α為普遍存在于人體的蛋白，在特異性缺氧狀態(tài)下發(fā)揮活性作用[17]。研究表明，HIF-1α含量的增加可激活相關(guān)靶基因轉(zhuǎn)錄，使得VEGF表達(dá)量增加，進(jìn)而對損傷的血管組織進(jìn)行修復(fù)并促進(jìn)紅細(xì)胞的再生[18]。有研究發(fā)現(xiàn)TIPS治療患者血清MMP-2、MMP-9和VEGF有一定程度的變化[19]。TIPS治療患者血清HIF-α水平降低[20]。本研究兩組治療后血清HIF-1α、VEGF和MMP-2水平都明顯下降(P<0.05)，結(jié)果與上述觀察相符。我們認(rèn)為，手術(shù)改善了PHT患者門脈血流參數(shù)，門靜脈血流流速增加，機(jī)體細(xì)胞缺氧狀態(tài)得到緩解，與之相關(guān)的HIF-1α水平下降，VEGF表達(dá)量降低，患者病情得到一定的緩解。TIPS治療患者血清HlF-1α水平較對照組升高，而血清VEGF和MMP-2水平較對照組降低，提示兩種手術(shù)方法對細(xì)胞因子的影響存在一定的差異。

綜上所述，TIPS可明顯改善乙型肝炎肝硬化并發(fā)PHT患者門脈血流動力學(xué)參數(shù)，降低再出血的風(fēng)險(xiǎn)，但有引起血氨升高和肝性腦病的可能，臨床需要認(rèn)真觀察，及時(shí)處理。