劉松濤，孟慶華，閭 軍，劉 梅，許 媛，周建新，胡中杰

淋巴瘤是一種起源于淋巴結(jié)或淋巴組織的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年升高，在臨床確診并明確其病理學(xué)分型后，及時(shí)給予化療可延緩病情進(jìn)展或者獲得臨床治愈。但是，在治療過程中，部分患者可發(fā)生肝損傷，甚至肝衰竭，嚴(yán)重影響預(yù)后。對(duì)此類患者的臨床特點(diǎn)，目前文獻(xiàn)多以病例報(bào)道為主[1-3]。本文對(duì)我院近10年診治的在化療后發(fā)生亞急性肝衰竭的淋巴瘤患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，以總結(jié)其臨床特點(diǎn)，并分析了影響預(yù)后的因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2010年8月～2019年10月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院收治的化療后發(fā)生肝衰竭的淋巴瘤患者，淋巴瘤診斷符合2016年世界衛(wèi)生組織修訂的《髓系腫瘤和急性白血病分類》的標(biāo)準(zhǔn)[4]，肝衰竭的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)修訂的《肝衰竭診治指南(2018年版)》的標(biāo)準(zhǔn)[5]。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 本組納入21例患者，男15例，女6例；平均年齡為55.6±15.2(29～76)歲。均否認(rèn)有長期大量飲酒史。2例有高血壓病史，3例有糖尿病病史，1例有癲癇病史。在21例患者中，其淋巴瘤分型包括非霍奇金淋巴瘤20例，其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤15例，小B細(xì)胞淋巴瘤2例，邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤1例，濾泡型淋巴瘤1例，外周T細(xì)胞淋巴瘤1例和霍奇金淋巴瘤1例。21例患者化療方案分別為：利妥昔單抗、阿霉素類、環(huán)磷酰胺、長春新堿和潑尼松聯(lián)合方案15例，阿霉素類、環(huán)磷酰胺、長春新堿和潑尼松聯(lián)合方案2例，表柔比星、博萊霉素、長春新堿和氮烯咪胺聯(lián)合方案1例，利妥昔單抗、依維莫司和異環(huán)磷酰胺聯(lián)合方案1例，長春新堿和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療1例，苯丁酸氮芥單藥治療1例。21例患者肝衰竭病因分析：HBV被激活所致12例，HEV感染2例，淋巴瘤浸潤2例，藥物性因素引起者5例(中藥2例，化療藥物3例)。在21例患者中，有14例合并HBV感染，其相關(guān)資料見表1。9例患者未接受抗病毒治療，2例患者在抗病毒治療過程中自行停藥，1例患者在抗病毒治療的同時(shí)進(jìn)行系統(tǒng)化療。2號(hào)患者在發(fā)生肝衰竭時(shí)血清HBV DNA陰性，雖然10號(hào)患者血清HBV DNA陽性，但是腹部影像學(xué)檢查提示肝內(nèi)多發(fā)低密度灶，考慮淋巴瘤肝臟浸潤。

表1 14例合并CHB患者血清HBV標(biāo)記物、HBV DNA和抗病毒治療情況

2.2 臨床表現(xiàn) 本組病例中18例患者主訴有乏力、納差癥狀，3例患者有低熱。查體均可見皮膚、鞏膜黃染，4例患者肝脾腫大，2例患者腹部移動(dòng)性濁音陽性。2例患者撲翼樣震顫陽性。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果見表2。

2.4 治療情況 在12例因HBV復(fù)制被激活所致的肝衰竭患者，除3號(hào)患者繼續(xù)服用恩替卡韋外，另8例加用恩替卡韋，1例服用替諾福韋，2例應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋抗病毒治療。在21例患者中，7例患者接受生物型人工肝治療，6例患者接受單純血漿置換，血漿置換量均為2000 ml/次，4例治療1次，1例治療2次，1例治療6次，1例患者接受血漿置換聯(lián)合雙重血漿分子吸附治療，共計(jì)2次。4例患者入院后在監(jiān)測(cè)肝功能未改善的情況下，給予糖皮質(zhì)激素治療，給予2例甲潑尼龍靜脈滴注治療，其中1例用藥方案為60 mg.d-1～30 mg.d-1，共6 d；1例為80 mg.d-1～40 mg.d-1，共4 d；給予1例地塞米松10 mg靜脈注射，連用3 d后調(diào)整為5 mg，再用2 d；另1例為地塞米松5 mg靜脈注射，連用5 d。

2.5 預(yù)后和影響因素 在21例患者中，11例生存，10例因病情持續(xù)惡化死亡，其中6例死于肝功能衰竭，2例患者死于腎功能衰竭，1例死于膿毒性休克，1例死于上消化道出血。自入院確診至死亡的中位生存時(shí)間為14(4～40) d。根據(jù)不同發(fā)病誘因分類，在12例因HBV感染所致的患者，6例肝功能逐漸恢復(fù)正常，6例死亡；在4例藥物性肝損傷患者，3例生存，1例死亡；在2例HEV感染患者，肝功能均恢復(fù)正常；3例因淋巴瘤浸潤患者均死亡。表2顯示血清AST、Cr、INR和MELD評(píng)分是影響死亡的因素，而采用Cox回歸分析之向前步進(jìn)法，結(jié)果顯示血清Cr和MELD評(píng)分變化是影響死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。經(jīng)ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)在住院過程中MELD評(píng)分比入院時(shí)升高超過5.34是最佳截?cái)帱c(diǎn)，其預(yù)測(cè)死亡的敏感性為0.90，特異性為0.91。

表2 21例患者實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果

表3 Cox生存回歸分析影響生存的預(yù)測(cè)因素

3 討論

在本組淋巴瘤化療后發(fā)生肝衰竭的21例患者，12例為HBV被激活所致，是最主要的誘發(fā)因素，既往也有類似的文獻(xiàn)報(bào)道[2，3]。我國慢性HBV感染者人數(shù)眾多，在此基礎(chǔ)上罹患淋巴瘤的患者也非常多見。非霍奇金淋巴瘤患者HBV感染率顯著高于普通人群[4-7]。文獻(xiàn)報(bào)道HBV感染14年后患非霍奇金淋巴瘤的比例約為19.4/10萬[8]。合并HBV感染也增加了治療的復(fù)雜性。

利妥昔單抗是一種抗人CD20單克隆抗體，能特異性與B細(xì)胞表面的CD20抗原結(jié)合發(fā)揮免疫抑制作用，在臨床上是治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的常用藥物。但是，利妥昔單抗可導(dǎo)致體內(nèi)CD8+T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用增強(qiáng)，從而使HBV復(fù)制增強(qiáng)并引起肝損傷[8-10]，即使是HBsAg陰轉(zhuǎn)的患者也有發(fā)生HBV再次激活的風(fēng)險(xiǎn)[11]。雖然在化療過程中肝功能受損常見，但進(jìn)展至肝衰竭者，則預(yù)后較差。已有指南和共識(shí)強(qiáng)烈推薦預(yù)防性應(yīng)用核苷(酸)類似物避免HBV再激活[12，13]。本組14例患者合并HBV感染，但是分析顯示只有12例系HBV再激活導(dǎo)致肝衰竭，其中利妥昔單抗引起者10例。由于該組病例時(shí)間跨度長，在早期預(yù)防性抗病毒治療還不夠重視。在該類患者，及時(shí)給予強(qiáng)效低耐藥抗病毒藥物非常重要。有些患者雖然也接受了抗病毒治療，但仍然發(fā)生了肝衰竭，可見即使預(yù)防性用藥仍有潛在發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，需密切監(jiān)測(cè)肝功能和HBV DNA變化，必要時(shí)可考慮聯(lián)合用藥。

除HBV感染外，其次是藥物性肝損傷，本組有5例患者系藥物性肝損傷導(dǎo)致肝衰竭，其中3例服用中藥，還有2例系化療藥物引起。存在HBV感染的1例患者發(fā)生肝衰竭時(shí)檢測(cè)血清HBV DNA陰性，不考慮HBV再激活所致。中藥引起的藥物性肝衰竭排在我國肝衰竭誘因的首位[14-16]。由于中藥制劑成分復(fù)雜，單用或聯(lián)合治療時(shí)發(fā)生肝損傷，難以準(zhǔn)確分析何種成分為致病因素，增加了診斷的難度。本組2例因化療藥物引起的肝衰竭患者，其化療方案均為利妥昔單抗、阿霉素類、環(huán)磷酰胺、長春新堿和潑尼松聯(lián)合治療，究竟何種藥物引起肝衰竭難以明確[17]。

隨著淋巴瘤病情進(jìn)展可累及全身各個(gè)系統(tǒng)。本組有2例患者系淋巴瘤浸潤肝臟，導(dǎo)致肝功能進(jìn)行性惡化發(fā)生肝衰竭，雖積極給予對(duì)癥支持治療，但是均治療無效死亡，可見一旦發(fā)生淋巴瘤轉(zhuǎn)移引起器官功能衰竭時(shí)，預(yù)后極差。還有2例患者系感染HEV引起肝衰竭，雖然無死亡病例，也給治療帶來了難度。

因HBV再激活誘發(fā)肝衰竭的患者均接受了抗病毒治療，但是仍有6例死亡，其教訓(xùn)值得總結(jié)。密切監(jiān)測(cè)評(píng)估和早期抗病毒治療非常重要，否則將增加治療難度。本組有部分患者接受了人工肝或糖皮質(zhì)激素治療方案，效果并不理想。由于例數(shù)不多，難以評(píng)價(jià)治療效果。21例患者均在淋巴瘤基礎(chǔ)上發(fā)生肝衰竭，在大部分治療方案中均已含有強(qiáng)的松等糖皮質(zhì)激素類藥物，加上化療因素，機(jī)體免疫功能受損嚴(yán)重，在此類患者繼續(xù)應(yīng)用皮質(zhì)激素需慎重考慮。

通過Cox生存分析顯示Cr和MELD評(píng)分是影響生存率的最重要因素。文獻(xiàn)報(bào)道最多的是MELD評(píng)分、膽紅素水平和多器官功能障礙等[18，19]。本文通過分析發(fā)現(xiàn)肝功能持續(xù)惡化和出現(xiàn)肝外器官功能受損，其病死率明顯升高。有研究發(fā)現(xiàn)血清AST升高明顯時(shí)提示淋巴瘤分期較晚[20]，需要仔細(xì)鑒別引起AST升高的原因。在治療過程中，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝臟功能的變化非常關(guān)鍵，如肝功能持續(xù)異常，在謹(jǐn)慎評(píng)估病情和淋巴瘤狀態(tài)的情況下，可考慮行肝移植治療[2]。

本組病例數(shù)不多，隨著淋巴瘤和肝衰竭相關(guān)診治指南的更新和臨床診療水平的提高，在治療淋巴瘤過程中發(fā)生肝衰竭的危險(xiǎn)性在逐漸下降。在密切評(píng)估治療效果時(shí)，也需密切監(jiān)測(cè)肝功能變化。當(dāng)出現(xiàn)肝損傷時(shí)要及時(shí)分析原因，并采取合理有效的措施，以免病情持續(xù)惡化，影響治療效果。