劉彥榮，王 苗，曾 果，許曉亮

原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)是一種慢性炎癥性肝病，以肝內(nèi)外膽管周圍進行性纖維化為特征，最終導(dǎo)致膽道纖維化、肝硬化和肝功能衰竭[1-4]。目前，采用影像學(xué)方法評估PSC患者肝纖維化仍處于探索階段。近年來，動態(tài)增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)和彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)等成像學(xué)技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于慢性肝病患者肝纖維化的評價[5-8]。隨著肝膽系統(tǒng)特異性MRI造影劑Gd-EOB-DTPA的臨床應(yīng)用，使得DCE-MRI在臨床上應(yīng)用于肝纖維化的評估成為可能。DCE-MRI既可以用于診斷肝臟局灶性病變和膽道形態(tài)，也可用于評價肝細胞功能。DWI已被證實是檢測肝纖維化的另一種選擇，特別是對于中晚期慢性肝病患者。然而，表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)會受到灌注效應(yīng)、肝臟炎癥、脂肪變性和鐵負荷的影響，從而影響成像效果[9]。本研究以METAVIR分期評分系統(tǒng)評價肝纖維化分期為金標準，比較了DCE-MRI和DWI對PSC患者肝纖維化的診斷表現(xiàn)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2010年8月～2020年12月我院診斷的PSC患者68例，男性5例，女性63例；平均年齡為(43.9±12.3)歲。PSC診斷符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會制定的《原發(fā)性硬化性膽管炎診斷和治療專家共識(2015年)》的標準[10]。排除標準：合并肝臟惡性腫瘤或其他嚴重的肝膽疾病，如藥物性膽汁淤積性肝病、既往有過量飲酒史、血清肝炎病毒標志物陽性、存在腹部外傷、肝膽系統(tǒng)手術(shù)或膽道梗阻性疾病、合并嚴重的心、腦、腎或肺功能障礙。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 臨床檢測 使用德國Siemens公司的ADVIA 1200型生化分析儀測定血生化指標；采用ELISA 法檢測血清IgG水平(吉林省凱瑞診斷制品有限公司)。

1.3 肝活檢 使用16 G全自動活檢穿刺槍(美國Bard公司)在超聲引導(dǎo)下實施肝穿刺活檢操作，穿刺取得活檢肝組織≥1.5 cm，經(jīng)4%中性福爾馬林液固定、石蠟包埋處理后，行HE、Masson和網(wǎng)狀纖維染色。應(yīng)用METAVIR分期評分系統(tǒng)評價PSC患者肝纖維化程度：F0期，無纖維化；F1期，門靜脈區(qū)纖維化增大，無纖維隔形成；F2期，門靜脈區(qū)纖維化增大，少部分纖維隔形成；F3期，大部分纖維隔形成，無硬化結(jié)節(jié)；F4期，早期肝硬化。

1.4 MRI檢查 使用德國Siemens公司生產(chǎn)的八通道體部相陣列線圈3.0 T Verio MRI掃描儀完成檢查。檢查前，所有受試者禁食至少4 h，患者取仰臥位，采用DWI、脂肪抑制和單次激發(fā)快速自旋回波序列掃描。其中DWI掃描參數(shù)：TR 2985 ms，TE 69 ms，F(xiàn)OV 400×400 mm，層數(shù) 35，層厚 5 mm，激發(fā)次數(shù) 2，b值=0、50、100、400、800 s/mm2。DCE-MRI造影劑為Gd-EOB-DTPA(Primovist，德國先靈公司)，以0.1 ml.kg-1劑量和2～3 ml/s速率經(jīng)肘靜脈快速注入。然后，以相同的速率立即推注生理鹽水20 ml進行稀釋，掃描參數(shù)：TR 6.64 ms，TE1 2.39 ms，反轉(zhuǎn)角20°，F(xiàn)OV 400×300×175 mm，層數(shù) 70，層厚 3 mm。分別于造影劑注射前和注射后即刻60 s、120 s、180 s、240 s和300 s進行掃描并采集圖像，掃描總時間為5 min。避開血管和運動偽影，盡可能大的選取感興趣區(qū)，獲得DCE-MRI參數(shù)：肝細胞攝取率(hepatocellular uptake rate，Ki，/100 min)、肝細胞外容積(extracellular volume，Ve，ml/100ml)、門靜脈流量(portal venous flow，F(xiàn)v，ml/min/100 ml)和肝動脈流量(arterial flow，F(xiàn)a，ml/min/100 ml)，按以下公式計算肝總血流量【(total blood flow，F(xiàn)t，ml/min/100 ml)=Fa+Fv】、細胞外平均通過時間【(extracellular mean transit time，MTT，s)=Ve/(Fa+Fv+Ki)】和肝臟攝取分數(shù)【(hepatic uptake fraction，F(xiàn)i，%)=Ki/(Fa+Fv+Ki)】。由MRI定制軟件計算生成ADC圖，選擇與 DCE-MRI相對應(yīng)的區(qū)域繪制感興趣區(qū)，測量ADC值。

2 結(jié)果

2.1 PSC患者典型的MRI表現(xiàn) 見圖1。

圖1 PSC患者腹部MRI表現(xiàn) 51歲女性，因發(fā)現(xiàn)肝功能異常2天入院，既往體健，無乙型肝炎病史

2.2 單因素分析 在68例PSC患者中，經(jīng)肝組織學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)F0、F1、F2、F3和F4期分別為9例、15例、24例、12例和8例，將F0/F1期定為非顯著性肝纖維化(n=24)，將F2/F3/F4期定為顯著性肝纖維化(n=44)，結(jié)果兩組血清ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、INR、IgG、Ki、Fi和ADC等差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 顯著與非顯著性肝纖維化的PSC患者一般資料比較

2.3 多因素分析 將具有統(tǒng)計學(xué)差異的變量繼續(xù)進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清ALT、AST、ALP、GGT、INR、IgG及MRI指標Ki和ADC是肝纖維化程度的獨立預(yù)測因素(P<0.05)。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)Ki與AST(r=-0.30，P<0.05)、ALP(r=-0.30，P<0.05)、GGT(r=-0.33，P<0.05)和TBIL(r=-0.38，P<0.05)呈顯著負相關(guān)，ADC與ALP(r=-0.32，P<0.05)、GGT(r=-0.34，P<0.05)和IgG(r=-0.37，P<0.05)呈顯著負相關(guān)。

2.4 診斷價值分析 經(jīng)ROC分析發(fā)現(xiàn)，以Ki=3.5/100 min為截斷點，診斷PSC患者顯著性肝纖維化的敏感度為70.5%(31/44)、特異度為58.3%(14/24)；以ADC為1.14 s/mm2為截斷點，診斷PSC患者顯著性肝纖維化的敏感度為90.9%(40/44)、特異度為83.3%(20/24)；ADC與Ki診斷的AUC(0.926對0.732)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

本研究以METAVIR分期評分系統(tǒng)評價肝纖維化分期為金標準，比較了MRI檢查診斷PSC患者顯著性肝纖維化的效能。有研究報道稱MR檢測的Ki和Fi與慢性肝炎患者肝纖維化分期呈顯著的負相關(guān)[11]。與我們研究的結(jié)果不同的是，我們并沒有發(fā)現(xiàn)Fi與PSC患者肝纖維化存在相關(guān)性，可能是由于納入樣本量偏小或血流參數(shù)，如Fv和Fa和技術(shù)設(shè)置，如Gd-EOB-DTPA注射速率、患者心肺功能狀態(tài)等有影響。在對各種肝臟病變進行MRI檢查后發(fā)現(xiàn)Ki與血清膽紅素水平呈顯著負相關(guān)[12]。由于膽汁淤積是PSC患者的常見表現(xiàn)，通過有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽注射和攝取Gd-EOB-DTPA后，Gd-EOB-DTPA在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運是由谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)運系統(tǒng)介導(dǎo)的，膽紅素和Gd-EOB-DTPA與其受體有很高的親和力。隨著病情進展，在晚期肝纖維化階段，功能性肝細胞的數(shù)量和Gd-EOB-DTPA通路一并減少，繼而表現(xiàn)為膽紅素水平顯著升高[13，14]。經(jīng)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，DCE-MRI定量參數(shù)Ki在區(qū)分PSC患者肝纖維化F0/1與F2/3/4期時表現(xiàn)較差。與造影劑Gd-DTPA比，Gd-EOB-DTPA在血漿中具有更高的T1弛豫時間，導(dǎo)致造影劑濃度和相對信號增強之間的線性關(guān)系被破壞，而這一缺陷也可能導(dǎo)致Gd-EOB-DTPA MRI診斷效能降低[15]。由于慢性肝病患者肝內(nèi)結(jié)締組織增多，當肝纖維化程度增加時肝組織血流量和水分子彌散能力受到限制[16]。相較于非顯著性肝纖維化組，顯著性肝纖維化患者ADC顯著降低。

其他被建議用于診斷肝纖維化的MRI方法有體素內(nèi)不相干運動成像(IVIM)和T1 mapping。IVIM同時考慮了分子擴散和水分子在肝臟組織毛細管網(wǎng)絡(luò)中的非相干運動，即所謂的偽擴散。由于肝纖維化組織中細胞外基質(zhì)的積聚會影響真擴散和微循環(huán)，因而與DWI獲得的ADC一樣，IVIM參數(shù)，如假擴散系數(shù)、擴散系數(shù)、灌注分數(shù)等與慢性肝病患者肝纖維化程度也存在顯著的關(guān)聯(lián)。不過，已有的研究表明單獨應(yīng)用MRI IVIM序列并不具備作為診斷肝纖維化分期的有效方法[17，18]。T1 mapping以毫秒為單位測量T1弛豫時間，它主要受到肝臟組織中水分子環(huán)境的影響。最近的研究表明，T1 mapping中的T1弛豫時間隨著肝纖維化程度的增加而顯著上升[19，20]。在PSC患者，T1降低與疾病嚴重程度有顯著的相關(guān)性[21]。然而，到目前為止，T1 mapping對PSC患者肝纖維化的檢測和分期的診斷效能還沒有被評估。細胞外釓對比劑延遲相相對于肝臟增強(RLE)是與PSC患者肝纖維化相關(guān)的另一項指標，延遲相RLE定量測量可用于評價PSC患者肝臟病灶惡變和膽道形態(tài)變化等。與Gd-EOB-DTPA MRI相比，RLE在時間和成本上均具有優(yōu)勢。在先前的研究中，基于線性回歸模型，延遲期RLE能夠顯著區(qū)分PSC患者F2期與F3/F4期肝纖維化[22]。不過，到目前為止，尚沒有一項研究將延遲相RLE DCE-MRI與DWI診斷效能進行過比較，值得進一步研究。