齊 玫，張瑞金，田樹萍，于艷華

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是一種持續(xù)性的壞死性炎癥性肝病，表現(xiàn)為循環(huán)自身抗體陽(yáng)性、高γ球蛋白血癥和肝組織界面型炎癥，最終導(dǎo)致終末期肝病[1]。診斷AIH依賴于具有特征性的臨床表現(xiàn)、生化學(xué)、血清免疫學(xué)和病理學(xué)檢查。另外，還需要排除其他類型的慢性肝病[2，3]。在世界不同的地理區(qū)域和種族人群，AIH的患病率、臨床表現(xiàn)和治療應(yīng)答有所不同[4-6]。治療AIH的基礎(chǔ)是單獨(dú)應(yīng)用潑尼松或與硫唑嘌呤聯(lián)合應(yīng)用，這種治療方法的主要目的是減少組織炎癥，使血清轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)正常，誘導(dǎo)臨床緩解，并提高患者的生存率[7，8]。一般來說，對(duì)免疫抑制劑治療應(yīng)答的患者預(yù)后良好。然而，在停止治療后，大約70%AIH患者會(huì)出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)[9，10]。本研究的目的旨在探討AIH患者治療不完全應(yīng)答或不應(yīng)答的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2015年1月～2018年10月我院收治的 AIH 患者68例，男性18例，女性50例；平均年齡為(52.8±11.1)歲。AIH診斷符合《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)(2015 年)》的標(biāo)準(zhǔn)[11]。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有藥物性肝損傷、病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、代謝性肝病、血吸蟲病性肝病、在半年內(nèi)接受過免疫抑制劑治療、長(zhǎng)期口服避孕藥的女性、合并其他自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、患有惡性腫瘤、嚴(yán)重器質(zhì)性疾病或精神嚴(yán)重障礙。本研究得到了我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意術(shù)。

1.2 研究方法 根據(jù)美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)發(fā)布的指南，所有AIH患者常規(guī)接受免疫抑制劑治療，即給予潑尼松30～60 mg·d-1口服。根據(jù)患者病情控制情況，逐漸減量至5～10 mg·d-1；或給予潑尼松30～60 mg·d-1聯(lián)合硫唑嘌呤50 mg·d-1。根據(jù)患者病情控制情況，將潑尼松逐漸減量至5～10 mg·d-1。治療時(shí)間≥2年。

1.3 治療應(yīng)答評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 完全應(yīng)答：治療后，臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)，血清ALT、AST 和IgG 等指標(biāo)水平恢復(fù)正常，再次行肝穿刺檢查提示肝組織病理學(xué)損傷得到改善；不應(yīng)答：臨床表現(xiàn)、血清ALT、AST 和IgG等指標(biāo)水平未恢復(fù)正常，或肝組織病理學(xué)損傷未得到完全改善[12]。

1.4 臨床檢測(cè) 使用日本希森美康公司生產(chǎn)的XE 5000型血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血小板(PLT)，自動(dòng)給出平均血小板體積(MPV)；使用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司生產(chǎn)的AU5800型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清生化指標(biāo)；使用吉林省凱瑞診斷制品有限公司生產(chǎn)的配套試劑以ELISA 法檢測(cè)血清IgG 水平；使用深圳市亞輝龍生物科技有限公司生產(chǎn)的配套試劑以ELISA法檢測(cè)血清抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(AMA)和抗肝腎微粒體抗體1型(抗LKM-1)。

1.5 肝組織活檢 經(jīng)DC-65S型彩色多普勒超聲系統(tǒng)(深圳邁瑞生物醫(yī)療有限公司)定位和引導(dǎo)，采用16 G一次性活檢針(美國(guó)巴德公司)進(jìn)行肝臟穿刺，常見行病理學(xué)檢查。根據(jù)肝組織界面性肝炎和漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞呈玫瑰花環(huán)樣排列、再生結(jié)節(jié)出現(xiàn)，表明組織學(xué)活動(dòng)嚴(yán)重。應(yīng)用Scheuer評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)AIH患者肝組織肝纖維化和炎癥活動(dòng)度[13]。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析 在治療結(jié)束后，68例AIH患者實(shí)現(xiàn)完全應(yīng)答42例(61.8%)，不應(yīng)答26例(38.2%)。比較資料發(fā)現(xiàn)，兩組入院時(shí)MPV、血清γ-球蛋白、ALB、TBIL、INR、Cr和是否存在肝硬化等具有顯著性差異(P<0.05，表1)。

2.2 多因素分析 以AIH患者治療后應(yīng)答與否為應(yīng)變量，賦值0=完全應(yīng)答，1=不應(yīng)答，建立多因素 Logistic回歸分析模型。將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素MPV、γ-球蛋白、ALB、TBIL、INR、Cr和肝硬化納入Logistic回歸模型，結(jié)果顯示血清γ-球蛋白、ALB和MPV及肝硬化是AIH患者治療不應(yīng)答的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(P<0.05，表2)。

表1 完全應(yīng)答與不應(yīng)答AIH患者臨床資料比較

表2 AIH患者治療不應(yīng)答的多因素分析

3 討論

以硫唑嘌呤和類固醇激素為基礎(chǔ)的免疫抑制劑治療是AIH的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。當(dāng)下，研究顯示治療后血清轉(zhuǎn)氨酶水平維持在1～2 正常值上限(ULN)水平不應(yīng)被視為治療的終點(diǎn)，因?yàn)檫@些AIH患者在終止治療后病情復(fù)發(fā)率很高。我們研究的目的是探討AIH患者治療不完全應(yīng)答或不應(yīng)答的影響因素分析，通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)血清ALB水平或存在肝硬化、MPV水平升高和高γ-球蛋白血癥是AIH患者治療不應(yīng)答的獨(dú)立影響因素。

高γ-球蛋白血癥是AIH患者的特征性表現(xiàn)。有研究認(rèn)為，血清γ-球蛋白正常水平的AIH患者在停藥后病情復(fù)發(fā)率低。因此，可依據(jù)血清γ-球蛋白水平對(duì)患者病情做出評(píng)估，并可對(duì)治療終點(diǎn)作出預(yù)判斷[14]。在本研究，我們發(fā)現(xiàn)血清γ-球蛋白水平能夠預(yù)測(cè)AIH患者的治療效果。另外，有研究稱血清IgG升高也是診斷AIH的重要線索[15]。免疫球蛋白作為AIH的特征性免疫改變之一，能夠檢測(cè)疾病的炎癥活動(dòng)程度和對(duì)治療的應(yīng)答反應(yīng)。

我們研究的另一項(xiàng)結(jié)果發(fā)現(xiàn)外周血MPV水平增高不僅能反映AIH患者病情的活動(dòng)程度，而且也作為獨(dú)立預(yù)測(cè)因素能幫助評(píng)價(jià)AIH患者治療不應(yīng)答反應(yīng)。多項(xiàng)PLT標(biāo)記物，例如MPV已被證實(shí)與機(jī)體炎癥反應(yīng)和血栓形成等有關(guān)[16]。最近的研究證據(jù)表明，在一些慢性炎癥性疾病患者，MPV可以作為評(píng)判疾病活動(dòng)度、炎癥反應(yīng)和抗炎治療效果的標(biāo)志物而發(fā)揮著重要作用。MPV在慢性肝病患者的變化也被廣泛報(bào)道。慢性丙型肝炎伴有嚴(yán)重肝纖維化患者M(jìn)PV顯著升高，同時(shí)MPV可作為預(yù)測(cè)慢性乙型肝炎肝纖維化程度的新標(biāo)志。另外，MPV可能是預(yù)測(cè)慢性肝病患者肝細(xì)胞癌發(fā)生的潛在指標(biāo)，也可能是腹水感染時(shí)的炎癥標(biāo)志物。Persico M et al觀察到慢性AIH患者PLT減少是預(yù)測(cè)機(jī)體免疫活性的敏感性指標(biāo)，這與患者肝臟病情的活動(dòng)性增強(qiáng)有關(guān)[17]。在肝硬化患者，PLT破壞可能是通過某些抗PLT抗體的存在而介導(dǎo)的一種免疫反應(yīng)機(jī)制。在多種不同原因?qū)е碌穆愿尾』颊撸哌_(dá)64%患者存在與PLT相關(guān)的抗糖蛋白抗體，這些抗體主要是與糖蛋白IIb-IX復(fù)合物協(xié)同發(fā)揮作用的。Muratori P et al報(bào)道稱AIH患者確診時(shí)存在肝硬化可能與免疫抑制治療不應(yīng)答有關(guān)[18]。我們的研究結(jié)果證實(shí)了AIH患者存在肝硬化是治療不應(yīng)答的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。不少研究觀察到了治療不應(yīng)答的患者出現(xiàn)了MVP水平的波動(dòng)，這一方面反映了AIH病情的活動(dòng)性，也表明了免疫抑制劑治療時(shí)機(jī)選擇上可能存在不當(dāng)。因此，對(duì)于AIH患者應(yīng)該積極盡早采取有效的干預(yù)措施來控制病情，因?yàn)檫@些患者中存在許多肝硬化患者，免疫抑制劑治療能夠盡可能地避免早期肝臟功能失代償?shù)陌l(fā)生。

在本項(xiàng)研究中，血清ALB低水平也是AIH患者治療不完全應(yīng)答的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素之一，這個(gè)結(jié)果與Ngu JH et al研究觀點(diǎn)是一致的，他們報(bào)道稱AIH確診時(shí)低白蛋白血癥是預(yù)測(cè)不良結(jié)局的一項(xiàng)重要因素[19]。另外，我們研究表明AIH診斷時(shí)存在肝硬化與AIH患者治療不完全應(yīng)答有關(guān)，與有關(guān)報(bào)道一致[20]。除此之外，有學(xué)者認(rèn)為診斷時(shí)存在肝硬化、血清抗SLA陽(yáng)性和年齡較大是AIH患者長(zhǎng)期和短期預(yù)后較差的預(yù)測(cè)因素。對(duì)于這些患者應(yīng)該仔細(xì)觀察和定期監(jiān)測(cè)[14]。不過，與這些結(jié)果相反的研究報(bào)道稱肝硬化的存在與AIH患者預(yù)后結(jié)局間并不存在相關(guān)性。在治療方法相同的情況下，很難解釋這些結(jié)果差異的原因，其中一個(gè)重要的原因可能是納入患者的遺傳、種族和地理特征等存在差異[21，22]。

綜上所述，血清ALB水平低或者存在肝硬化、MPV水平升高和高γ-球蛋白血癥均是AIH患者對(duì)免疫抑制劑治療不應(yīng)答的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，對(duì)上述患者需要進(jìn)一步研究，以期制定出最佳的治療策略。由于影響AIH患者對(duì)皮質(zhì)激素類和免疫抑制劑治療應(yīng)答的因素很多，可能造成得出結(jié)論的偏倚。本研究未分層分析肝組織學(xué)改變對(duì)治療應(yīng)答的影響。血清球蛋白水平的變化差異也比較大，這些均需要進(jìn)一步明確。