呂超 馮倩 唐開第 馮仰柏

2018中國腦卒中防治報告顯示我國腦卒中呈現(xiàn)出高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率和高經(jīng)濟負擔(dān)的特點［1］。防治腦卒中,改善其預(yù)后成為當前亟需解決的問題。目前急性缺血性腦卒中治療的最有效方法是在發(fā)病4.5 h 時間窗內(nèi)阿替普酶靜脈溶栓治療,但阿替普酶溶栓后仍有14%～34%再閉塞率［2］,患者神經(jīng)功能缺損在起病后6 h～7d 內(nèi)呈漸進性或階梯式加重,臨床表現(xiàn)為進展性腦梗死的特點,嚴重影響了患者的預(yù)后。如何通過藥物治療提高急性缺血性腦卒中的再通率,改善進展性腦梗死患者預(yù)后,成為困擾臨床醫(yī)師的技術(shù)難題,也是目前研究的熱點之一。研究已證實在血栓形成、靜脈溶栓治療后的血管再閉塞中,血小板的活化、黏附、聚集是關(guān)鍵步驟,而血小板聚集反應(yīng)的最終效應(yīng)受體是血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa 受體。理論上,阻滯該受體的藥物更具有抗血小板作用。以替羅非班為代表的GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑目前已被廣泛應(yīng)用于心內(nèi)科,有明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持替羅非班在急性冠狀動脈綜合征治療中是安全有效的。相關(guān)實驗中也證實替羅非班對實驗動物顱內(nèi)血管血栓性閉塞引起的腦梗死安全有效,甚至可縮小腦梗死的體積［3,4］。替羅非班已引起神經(jīng)科醫(yī)師的關(guān)注,在急性缺血性腦卒中治療中的應(yīng)用已見報端［5-7］,但對于溶栓后進展腦梗死報道罕見?；诖?本文對替羅非班橋接治療阿替普酶溶栓后進展性腦梗死患者的有效性和安全性進行探討,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年4 月～2020 年4 月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬邳州醫(yī)院住院并接受阿替普酶靜脈溶栓治療后進展性腦梗死患者40 例為研究對象,其中男24 例,女16 例,平均年齡(53.7±9.4)歲。本研究符合2013 年修訂的《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》的要求。納入標準：①年齡18～80 歲；②符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》,且符合靜脈溶栓標準［8］；③有神經(jīng)功能缺損癥狀,接受阿替普酶靜脈溶栓治療后在發(fā)病7 d 內(nèi)仍加重,且NIHSS 評分增加2 分；④患者或被授權(quán)家屬簽署知情同意書。排除標準：①有靜脈溶栓禁忌者,如顱內(nèi)出血,活動性內(nèi)臟出血,近3 周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血,血小板數(shù)<100×109/L,已口服抗凝劑者國際標準化比值(INR)>1.7 或凝血酶原時間(PT)>15 s；24 h 內(nèi)接受過低分子肝素治療,巨大顱內(nèi)動脈瘤,主動脈弓夾層,顱內(nèi)腫瘤,近1 周內(nèi)有不易壓迫止血部位的動脈穿刺,近 2 周內(nèi)有大型外科手術(shù),近3 個月有顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù),近 3 個月有嚴重頭顱外傷史或腦卒中史,CT 或磁共振成像(MRI)示大面積腦梗死(梗死面積>1/3 大腦中動脈供血區(qū)),收縮壓≥180 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓 ≥100 mm Hg；血糖<2.8 mmol/L 或>22.22 mmol/L 者；②溶栓中及溶栓后出現(xiàn)病情加重查頭顱CT 出血者；③需血管介入治療者；④具有嚴重心肺疾病、肝腎疾病及孕產(chǎn)婦、癡呆不宜參加此研究者；⑤對該研究使用藥物阿替普酶、替羅非班過敏者。將患者根據(jù)是否序貫替羅非班治療分為A 組和B 組,各20 例。

1.2 方法 所有患者給予常規(guī)基礎(chǔ)治療,包括降脂穩(wěn)定斑塊、營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、對癥治療,給予阿替普酶0.9 mg/kg 靜脈溶栓治療,最大劑量≤90 mg。A 組在癥狀進展后立即予以靜脈泵入替羅非班(魯南貝特制藥有限公司,國藥準字H20090328)治療,用法：前30 min 以0.4 μg/(kg·min) 速度靜脈注射給藥,后給藥速度改為0.1 μg/(kg·min)靜脈持續(xù)泵入24 h,行頭顱CT 檢查排查腦出血,如出現(xiàn)嚴重出血并發(fā)癥隨時停藥。B 組不使用替羅非班組治療。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 神經(jīng)功能缺損情況 采用NIHSS［9］分別在溶栓前、溶栓后癥狀進展時及治療后7、14 d 評定患者神經(jīng)功能缺損情況,主要評價患者意識水平、凝視、面癱、構(gòu)音障礙等15 個項目,NIHSS 評分分數(shù)越高代表患者神經(jīng)功能受損越嚴重。

1.3.2 溶栓后90 d 預(yù)后效果 對溶栓后90 d 的患者采用改良Rankin 量表(mRS)評定預(yù)后,評定標準：0 分：完全無癥狀；1 分：盡管有癥狀,但未見明顯殘疾,能完成所有經(jīng)常從事的職責(zé)和活動；2 分：輕度殘障,不能完成所有日常生活,但不需要幫助；3 分：中度殘障,患者需借助他人力量完成部分日常生活,但行走不需要幫助；4 分：重度殘障,不能獨立行走,患者需完全借助他人幫助完成日常工作；mRS 0～2 分者提示遠期預(yù)后良好。

1.3.3 不良事情發(fā)生情況 應(yīng)用溶栓前及溶栓24 h后分別進行血小板計數(shù)、尿常規(guī)、大便隱血及頭顱平掃檢查評估顱內(nèi)出血、泌尿系出血、消化道出血,并密切觀察皮膚、黏膜、牙齦等有無淤點、瘀斑,有無咯血、嘔血、黑便,有無肉眼血尿等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差() 表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同時間段NIHSS 評分比較 溶栓前、溶栓后癥狀進展時,兩組NIHSS 評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；溶栓后7、14 d,A 組NIHSS 評分均低于B 組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組溶栓后90 d 預(yù)后效果比較 溶栓后90 d,A組預(yù)后良好率70%顯著高于B 組的25%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組不同時間段NIHSS 評分比較(,分)

表1 兩組不同時間段NIHSS 評分比較(,分)

注：與B 組比較,aP<0.05

表2 兩組溶栓后90 d 預(yù)后效果比較［n(%)］

2.3 兩組不良事件發(fā)生情況分析 兩組24 h 檢測血小板計數(shù)未見明顯變化,尿常規(guī)未見尿紅細胞,大便隱血陰性；均無咯血、嘔血、黑便,無牙齦出血,無肉眼血尿；均未出現(xiàn)消化道出血、血尿及顱內(nèi)出血并發(fā)癥。

3 討論

腦卒中已成為我國國民第一位死亡病因,每5 例中就至少有1 例死于腦卒中,而腦卒中發(fā)病率最高的是急性缺血性腦卒中,其最有效方案是阿替普酶靜脈溶栓治療,但仍有14%～34%再閉塞率［2］。盡管可以血管介入治療實現(xiàn)血管再通,但限于狹窄的時間窗,且介入治療需要昂貴的設(shè)備及專門人才,不適宜大多數(shù)基層醫(yī)院在短時間大范圍內(nèi)開展,因此通過藥物治療溶栓后再閉塞十分關(guān)鍵。已證實在血栓形成中血小板的活化、黏附、聚集是關(guān)鍵步驟,而血小板聚集反應(yīng)的最終是作用于GPⅡb/Ⅲa 受體。作為GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑替羅非班,已證實應(yīng)用于急性冠狀動脈綜合征是安全有效的［3］。

進展性腦梗死是嚴重的急性缺血性腦卒中亞型,是指神經(jīng)功能缺失癥狀在起病后6 h～7 d 呈漸進性加重,在卒中發(fā)生48 h 內(nèi)或72h 內(nèi),NIHSS 增加2 分或4 分以上,發(fā)生率為 26%～43%［10］。遇到溶栓后出現(xiàn)的進展性腦梗死也是困擾醫(yī)生的難題。本研究選擇替羅非班橋接治療阿替普酶溶栓后進展性腦梗死,觀察其臨床效果。研究結(jié)果顯示,溶栓后7、14 d,A 組NIHSS評分均低于B 組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。由此說明替羅非班治療近期有效。同時,隨訪90 d 時,進行mRS 評分評定治療效果,溶栓后90 d,A 組預(yù)后良好率70%顯著高于B 組的25%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。由此說明其長期預(yù)后效果良好。提示替羅非班對于阿替普酶溶栓后再閉塞可以起到再通作用,對于阿替普酶溶栓后進展性腦梗死實行替羅非班橋接治療可以改善神經(jīng)功能及臨床預(yù)后。Li 等［11］研究表明,阿替普酶靜脈溶栓后序貫替羅非班,發(fā)生血管再閉塞比例更低,這與本次研究結(jié)果一致。與Zhou 等［12］報道的不同,本研究中兩組均未發(fā)生消化道出血、血尿及顱內(nèi)出血并發(fā)癥,提示阿替普酶靜脈溶栓后靜脈應(yīng)用替羅非班治療可能是安全的。

綜上所述,替羅非班橋接治療阿替普酶溶栓后進展性腦梗死療效明顯且安全,具有臨床推廣價值。該研究有一定的現(xiàn)實意義,但本研究樣本量較小,尚需大樣本、多中心試驗來進一步支持驗證。