孫毓晗 王德平 李建濤 米光熙 莊天微 孔婷婷

[摘要] 目的 探討T2DM患者ROU嚴重程度的危險因素。 方法 收集2017年1月至2020年1月于牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院就診的T2DM合并ROU的患者73例，其中輕型ROU 48例、重型ROU 25例，采用二元Logistic回歸及多元逐步回歸的方法，對影響ROU嚴重程度的患者臨床基本資料、血糖波動、危險因素、炎癥因子、氧化應激和外周血淋巴細胞水平進行分析。 結(jié)果 重型ROU患者的年齡、SDBG、PPGE、LAGE、HbA1c、PBG、VB12水平與輕型ROU比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但經(jīng)二元Logistic回歸分析后顯示，PBG、HbA1c、SDBG及PPGE水平與ROU的嚴重程度呈獨立正相關（P<0.05），且以SDBG（OR=5.221，95%CI：1689～3.812）、PPGE（OR=3.141， 95%CI：1.571～3.121）水平與ROU的嚴重程度更為密切。另外，重型ROU患者的SOD水平低于輕型ROU（P<0.05），兩組患者IL-2、IL-6、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），采用多元逐步回歸分析顯示，PBG、HbA1c、SDBG、PPG水平分別與SOD水平呈獨立負相關（P<0.05），且以SDBG、PPGE（標準化β=-0.321，-0.212，P<0.05）水平與SOD關系更為密切。 結(jié)論 在T2DM患者中，波動的高血糖通過加重氧化應激水平進而加劇ROU的嚴重程度。

[關鍵詞] 2型糖尿病;復發(fā)性口腔潰瘍;炎癥因子;氧化應激;超氧化物岐化物

[中圖分類號] R785.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）08-0083-04

Analysis of risk factors for the severity of recurrent oral ulcers in type 2 diabetes

SUN Yuhan1? ?WANG Deping2? ?LI Jiantao1? ?MI Guangxi1? ?ZHUANG Tianwei2? ?KONG Tingting1

1.Department of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery， Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College， Mudanjiang? ?157100， China; 2.Department of Endocrinology and Metabolism， Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College， Mudanjiang? ?157100， China

[Abstract] Objective To explore the risk factors of the severity of ROU in patients with T2DM. Methods A total of 73 patients with T2DM combined with ROU who were treated at Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College from January 2017 to January 2020 were collected， including 48 cases of mild ROU and 25 cases of severe ROU. The basic clinical data， blood glucose fluctuations， risk factors， inflammatory factors， oxidative stress and peripheral blood lymphocyte levels of patients that affect the severity of ROU were analyzed using binary Logistic regression and multiple stepwise regression methods. Results The age， SDBG， PPGE， LAGE，HbA1c，PBG， and VB12 levels of patients with severe ROU were statistically significant different from those of the mild ROU（P<0.05）. But binary logistic regression analysis showed PBG， HbA1c， SDBG and PPGE levels had independent positive correlation with the severity of ROU（P<0.05）， and SDBG （OR=5.221， 95%CI： 1689-3.812）， PPGE（OR=3.141， 95%CI： 1.571-3.121） levels were more closely correlated with the severity of ROU. In addition， the SOD level of patients with severe ROU was lower than that of patients with mild ROU（P<0.05）. There were no statistically significant differences in the levels of IL-2， IL-6， CD4+， CD8+， CD4+/CD8+ between the two groups（P>0.05）. Multiple stepwise regression analysis showed that PBG， HbA1c， SDBG，PPG levels were independently negatively correlated with SOD levels（P<0.05）， and SDBG， PPGE levels were more closely related to SOD（standardized β=-0.321，-0.212， P<0.05）. Conclusion In T2DM patients， fluctuating hyperglycemia can aggravate the severity of ROU by increasing the level of oxidative stress.

[Key words] Type 2 diabetes; Recurrent oral ulcers; Inflammatory factors; Oxidative stress; Superoxide dismutase

復發(fā)性口腔潰瘍（Recurrent oral ulcers，ROU）又叫做復發(fā)性阿弗他潰瘍，屬于非化膿性疾病，該病臨床常見，潰瘍好發(fā)于舌尖、唇內(nèi)側(cè)、舌緣及舌腹、軟腭弓等部位。因該病病程較長、反復發(fā)作、纏綿難愈及疼痛持久，故對患者進食、語言、心情產(chǎn)生了一定影響，患者承受較大痛苦，使得患者生活質(zhì)量大幅度下降[1]。ROU是口腔黏膜病中最常見的潰瘍類疾病，普通人群的患病率約為20%，然而在糖尿?。―iabetes mellitus，DM）患者中，其患病率可高達45%[2]，是DM的常見并發(fā)癥之一。有研究顯示，口腔潰瘍的面積、治愈難度、復發(fā)率都與DM病程呈正比，這是因為DM患者口腔黏膜中葡萄糖濃度較高，給細菌繁殖提供了良好的環(huán)境，故增加了口腔潰瘍發(fā)生的風險，且治愈難度大及復發(fā)率高[3]。本研究對2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者ROU嚴重程度的危險因素進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2020年1月牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院就診的T2DM合并ROU的患者73例，其中輕型48例，重型25例。ROU診斷標準參照《口腔黏膜病學》（陳謙明主編[4]）：（1）既往有口咽部潰瘍發(fā)作病史至少半年以上;（2）反復發(fā)作史，至少1個月發(fā)作1次;（3）潰瘍主要發(fā)生在唇、頰、舌、軟腭、懸雍垂部等黏膜處，局部散在分布、大小不等、周邊充血、邊界清晰、中心稍凹，表面覆有以淡黃色或灰白色纖維素性假膜，常伴有明顯燒灼痛。另外，其分型參照如下[5]：①輕型：潰瘍周期性反復發(fā)作，有自限性，表現(xiàn)為非角化黏膜上黃、紅、凹、痛圓形或橢圓形小潰瘍，直徑2～10 mm，潰瘍數(shù)1～5個，病變多在4～14 d內(nèi)消失，且預后無明顯瘢痕。②重型：潰瘍形狀不規(guī)則，邊緣不齊，彈坑狀，達黏膜下腺體組織，基底微硬，直徑>10 mm，潰瘍數(shù)1～10個，多為圓形或橢圓形灰白色假膜紅斑，病變常持續(xù)6周以上，且預后常遺留瘢痕。所有患者均符合T2DM診斷標準[6]：DM的癥狀加隨機血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或OGTT 2 h≥11.1 mmol/L;糖尿病的癥狀指多尿、煩渴多飲和難以解釋的體重減輕。排除標準[6]：（1）白塞病等風濕免疫系統(tǒng)疾病、急性感染性疾病、克羅恩病以及合并有全身疾病、良惡性腫瘤患者;（2）心、肝、腎等功能不全者。本研究符合醫(yī)院醫(yī)學倫理學標準，所有入組患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

本研究選擇自我血糖監(jiān)測（Self-monitored blood glucose，SMBG）的方法對所有研究對象進行測量7次指尖血糖，包括早餐前1 h、早餐后2 h、午餐前1 h、午餐后2 h、晚餐前1 h、晚餐后2 h、睡前（22：00），連續(xù)監(jiān)測2 d;平素應用降糖藥物控制血糖的患者按原方案及原劑量治療。采取回歸分析的統(tǒng)計學方法對口腔潰瘍嚴重程度與血糖波動指標及相關危險因素進行分析。其中血糖波動指標計算方法2017年《糖尿病患者血糖波動管理專家共識》[7]，具體如下：血糖水平標準差（Standard deviation of blood glucose，SDBG）：1 d內(nèi)7點指尖血糖的標準差，指7點指尖血糖值與平均指尖血糖值的均方差。餐后血糖波動幅度（Postprandial glucose excursion，PPGE）：三餐后2 h指尖血糖與其相應的餐前指尖血糖之差的絕對值和的均數(shù)。最大血糖波動幅度（Large amplitude of glucose excursions，LAGE）：7：00指尖血糖最高血值與最低值之差。

1.3 觀察指標

（1）觀察ROU嚴重程度與患者入院時的臨床基本資料：包括性別、年齡、糖尿病病程、空腹血糖（Fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、糖化血紅蛋白（Glycated? hemoglobin A1c， HbA1c）的關系。（2）觀察ROU嚴重程度與血糖波動指標SDBG、PPGE、LAGE的關系。（3）觀察ROU嚴重程度與葉酸、維生素B12（Vitamin B12，VB12）及微量元素（鐵、鋅、鎂、銅）含量等危險因素的關系。（4）觀察輕型ROU與重型ROU患者炎癥因子指標白介素-2（Interleukin-2，IL-2）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6），氧化應激指標超氧化物岐化物（Superoxidedismutation，SOD），外周血T淋巴細胞亞群水平CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的差異。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，回歸分析采用二分類Logistic及多元線性逐步回歸方法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 ROU嚴重程度與患者臨床基本資料及血糖波動關系

重型ROU患者的年齡、SDBG、PPGE、LAGE、HbA1c、PBG與輕型ROU比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;性別、病程比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.2? ROU嚴重程度與葉酸、VB12及微量元素之間的關系

重型ROU患者的VB12水平與輕型ROU比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組葉酸、鐵、鋅、鎂、銅水平相比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 危險因素二元Logistic回歸分析

將上述年齡、PBG、HbA1c、SDBG、PPGE、LAGE、VB12作為自變量，ROU的嚴重程度為因變量，采用二元Logistic回歸分析示，PBG、HbA1c、SDBG及PPGE水平分別與ROU的嚴重程度呈獨立正相關（P<0.05），且以SDBG（OR=5.221，95%CI：1.689～3.812）、PPGE（OR=3.141，95%CI：1.571～3.121）與ROU的嚴重程度更為密切。

2.4 ROU嚴重程度與炎性因子、氧化應激及細胞免疫關系

重型ROU患者SOD水平低于輕型（P<0.05），兩組患者IL-2、IL-6、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.5 多元線性逐步回歸分析

以SOD為因變量，以SDBG、PPGE、HbA1c、PBG為自變量，多元回歸分析示PBG、HbA1c、SDBG、PPG水平分別與SOD水平呈獨立負相關（標準化β=-0.321， -0.212，-0.185，-0.12，P<0.05），且以SDBG、PPGE（標準化β=-0.321，-0.212，P<0.05）與SOD關系更為密切。

3 討論

高血糖是2型糖尿病患者的基本特點，其對機體的損害主要是通過慢性持續(xù)的高血糖狀態(tài)以及血糖波動。HbA1c的生物變異性較小，能更好的反映長期血糖水平和慢性并發(fā)癥風險，且相對不受急性血糖波動的影響，是糖尿病管理監(jiān)測的指標之一。以往臨床上認為HbA1c作為平均血糖水平的金標準，但很多研究也發(fā)現(xiàn)，其不能夠完全準確反映患者的血糖波動情況，即使HbA1c相同的患者，其發(fā)生相關糖尿病并發(fā)癥的情況也有所不同。隨著血糖監(jiān)測水平的提高及監(jiān)測方法的增多，越來越多的臨床證據(jù)表明，血糖波動與T2DM患者的并發(fā)癥相關，血糖波動作為血糖控制的另一個方面，可能導致DM并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，且不依賴于HbA1c[8-12]。

ROU是臨床上常見的口腔疾病，其發(fā)病機制尚不清楚，可能與自身因素、免疫因素及維生素、葉酸、微量元素缺乏等有關[13]。本研究選取T2DM合并ROU的患者作為研究對象，根據(jù)ROU的嚴重程度分為輕型組及重型組，采用成組t檢驗的方法比較了兩組患者的臨床基本資料、血糖控制情況、血糖波動指標、葉酸、維生素含量及微量元素的差異，發(fā)現(xiàn)重型ROU患者的SDBG、PPGE、LAGE、HbA1c、PBG、VB12水平與輕型ROU比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。以有ROU的嚴重程度作為因變量，以年齡、PBG、HbA1c、SDBG、PPGE、VB12水平作為自變量，校正混雜因素后，經(jīng)過二項Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)SDBG、PPGE、HbA1c、PBG與ROU的嚴重程度呈現(xiàn)獨立正相關，且以SDBG及PPGE與ROU的嚴重程度更為密切;然而患者的年齡、VB12及LAGE與ROU的嚴重程度無關。這表明血糖控制情況及血糖的波動影響著ROU的嚴重程度，但波動的高血糖影響更大。

Jesija等[14-15]研究顯示，ROU的發(fā)生與患者體內(nèi)炎癥因子、氧化應激及細胞免疫功能紊亂有關。故本實驗進一步分析了T2DM患者的ROU嚴重程度與炎癥因子、氧化應激、外周血淋巴細胞亞群的差異，發(fā)現(xiàn)重型ROU患者體內(nèi)SOD的水平較輕型ROU患者的低（P<0.05），而炎癥因子（IL-2、IL-6）及淋巴細胞水平（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。表明ROU患者體內(nèi)SOD的降低加重了口腔潰瘍的嚴重程度。SOD是一種廣泛分布于各種生物體內(nèi)的抗氧化物酶，是消除體內(nèi)超氧陰離子自由基對細胞損害的一種重要金屬酶，可以將人體在新陳代謝過程中產(chǎn)生的有害物質(zhì)消除，使機體細胞免受損傷，是人體內(nèi)的垃圾清道夫。有研究顯示，SOD活性與多種疾病密切相關，SOD不但有重要生理意義，還具有治療疾病的潛力[16-18]。

另外，有大量研究表明，波動的高血糖較慢性持續(xù)的高血糖有著更強的誘導細胞因子釋放，損害內(nèi)皮功能，增加氧化應激的作用，而所有這些都有助于糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[19-20]。故本研究進一步以SOD為因變量，以SDBG、PPGE、PBG、HbA1c為自變量，經(jīng)多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)雖然上述指標均與SOD水平呈負相關，但以血糖波動指標SDBG和PPGE對SOD的貢獻最大（標準化β=-0.321，-0.212，P<0.05），這說明波動的高血糖較血糖控制情況更大程度的加重了體內(nèi)氧化應激。

綜上所述，在T2DM患者中，波動的高血糖可能通過增加體內(nèi)氧化應激水平進而加劇ROU的嚴重程度。

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（收稿日期：2020-11-05）