張晨峰 李順寶 李靜 劉偉 邢穎 劉東旭 于麗娜

高血壓是陣發(fā)性房顫的危險因素之一[1,2]，高血壓及陣發(fā)性房顫均是臨床常見疾病，它們往往合并存在，貝那普利氫氯噻嗪片作為臨床常見降壓藥物，既可以通過貝那普利的作用拮抗腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)、又可以通過氫氯噻嗪的作用減低心房壓力負(fù)荷及重構(gòu)，那么貝那普利氫氯噻嗪片是否對高血壓房顫患者的心率變異性有影響，如果有影響服藥多長時間產(chǎn)生影響，是否可減少房性心律失常復(fù)發(fā)，筆者將闡述貝納普利氫氯噻嗪片治療對高血壓伴陣發(fā)性房顫患者房性心律失常和心率變異性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取2016年1月至2017年1月在保定市第一中心醫(yī)院收治住院的高血壓合并陣發(fā)性房顫患者，入選標(biāo)準(zhǔn)為高血壓合并陣發(fā)性房顫患者，高血壓合并陣發(fā)性房顫是指房顫持續(xù)時間不超過7 d，可自行終止的患者，近1周內(nèi)房顫無發(fā)作，且有高血壓病史，高血壓按照《中華高血壓防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。其中共入組120例陣發(fā)性房顫患者，其中男56例，女64例；平均年齡(55.28±12.33)歲；將其隨機(jī)分成觀察組及對照組。并記錄這些患者一般資料如吸煙、飲酒史，既往疾病及用藥史等指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)為終末期疾病預(yù)計生存時間<1年，心臟瓣膜病，心力衰竭患者(心功能Ⅲ～Ⅳ級)，嚴(yán)重腎功能不全，甲狀腺功能異常，不能控制的頑固性高血壓，繼發(fā)性高血壓，近期出現(xiàn)的心血管事件(如急性心肌梗死、冠脈搭橋手術(shù)，冠脈介入治療)，妊娠及圍產(chǎn)期的患者，不能定期到門診隨訪及Holter檢查的患者。

1.2 藥物治療 2組均給予控制高血壓和房顫的基礎(chǔ)治療，高血壓的基礎(chǔ)治療為應(yīng)用二氫吡啶類CCB(鈣離子拮抗劑如硝苯地平緩釋片，非洛地平緩釋片，氨氯地平)類藥物維持血壓在正常范圍內(nèi)。觀察組在基礎(chǔ)治療上再口服貝那普利氫氯噻嗪片(依思汀，北京諾華制藥有限公司)每次11.25 mg(其中包含貝那普利5 mg和氫氯噻嗪6.25 mg),1次/d,隨訪期12個月。對照組只給予基礎(chǔ)治療。

1.3 隨訪情況 患者給予基礎(chǔ)治療，1～2周待血壓及心率基本穩(wěn)定后，然后隨機(jī)分成觀察組及對照組，每組均于用藥前，用藥后1周、1個月、3個月、6個月、12個月行動態(tài)心電圖記錄心率變異性及心律失常復(fù)發(fā)情況，每月監(jiān)測十二導(dǎo)聯(lián)心電圖，測量血壓。心率變異性收集指標(biāo)為時域參數(shù)：24 h RR間期平均值(RRmean)、24 h RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、2個相鄰 RR間期差>50 ms心率數(shù)占所總竇性心搏數(shù)的百分?jǐn)?shù)(PNN50)，24 h RR間期差值均方的平方根(RMSSD)；頻域參數(shù)為：低頻率段(LF)、高頻率段(HF)、高低頻率比值(LF/HF)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，其中計數(shù)資料用百分比進(jìn)行統(tǒng)計描述，計量資料應(yīng)用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計描述。計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計量資料采用成組t檢驗(yàn)，P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般資料 共入選的120例高血壓合并陣法房顫患者，通過比較觀測組與對照組得出性別比、年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、高血壓3級、冠心病、腦梗死、左心室舒末內(nèi)徑、左心房直徑、左心室射血分?jǐn)?shù)2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，患者2組血壓均基本穩(wěn)定在正常范圍。見表1。

表1 2組患者一般資料 n=60

2.2 時域指標(biāo) 在用藥3個月后觀察組和對照組的RMSSD和SDNN對比用藥之前的RMSSD和SDNN均要明顯增大，并且在用藥3個月后觀察組比同時間段對照組的RMSSD和SDNN要明顯增大(P<0.05)。同時PNN50和RRmean在用藥前后均無明顯差異(P>0.05)。見表2，圖1。

圖1 時域參數(shù)變化情況

表2 2組時域指標(biāo)比較

2.3 頻域參數(shù) 頻域指標(biāo)中，觀察組及對照組中LF及LF/HF呈現(xiàn)逐漸減小的趨勢，且觀察組中的LF及LF/HF在用藥3、6、12月后與對照組相比有顯著減小(P<0.05)。觀察組及對照組的HF呈現(xiàn)逐漸增加趨勢，且觀察組中的HF在用藥3、6、12月后與對照組相比顯著增大(P<0.05)。見表3，圖2。

圖2 頻域指標(biāo)變化情況

表3 2組頻域比較

2.4 房性心律失常再發(fā)情況 房顫再發(fā)或房性心律失常定義為通過心電圖或動態(tài)心電圖記錄到的房顫、房撲、房速為房性心律失常發(fā)作，其中再發(fā)房顫患者觀察組5例，試驗(yàn)組8例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但包括房顫、房速，房撲的房性心律失常，觀察組中出現(xiàn)8例，對照組中出現(xiàn)18例，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)Kaplan-Meier曲線分析，差異比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，觀察組比對照組出現(xiàn)房性心律失常的患者更少。見圖3。

圖3 生存曲線比較

3 討論

HRV是心率周期節(jié)律變化的指標(biāo)，它與心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)對心臟節(jié)律的調(diào)節(jié)直接相關(guān)，是反映心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能變化的量化指標(biāo)，它可以判斷心血管疾病病情變化及預(yù)后，可以預(yù)測心律失常的發(fā)生和發(fā)展，而房顫的發(fā)生及再發(fā)與自主神經(jīng)反射密切相關(guān)。迷走神經(jīng)興奮導(dǎo)致心房有效不應(yīng)期縮短，有效不應(yīng)期的離散度增加，心房內(nèi)傳導(dǎo)速度減慢，交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致早期后除極使觸發(fā)活動增加，從而在肺靜脈內(nèi)形成觸發(fā)灶，這些因素導(dǎo)致房顫的發(fā)生和發(fā)展。而HRV通過其各個不同指標(biāo)可以精確及定量的說明自主神經(jīng)系統(tǒng)的變化，并且已經(jīng)有大量研究表明HRV的各個指標(biāo)可以預(yù)測房顫的發(fā)生及發(fā)展，改善HRV可以減少房顫的再發(fā)。

高血壓是房顫最重要的病因和危險因素，血壓增高與房顫發(fā)病率明顯增加，兩種疾病往往合并存在，血壓升高可以引起左心房血流動力學(xué)改變，血壓高同時引起左房壓力明顯增高，心房壓力負(fù)荷增加，引起心肌重構(gòu)，心房間質(zhì)纖維化；同時腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，從而導(dǎo)致心房肌細(xì)胞增大，左房增大，上述兩種因素從而誘發(fā)房性心律失常甚至房顫[7-9]。心率變異性反應(yīng)交感與迷走神經(jīng)系統(tǒng)等心臟自主神經(jīng)的指標(biāo)，房顫發(fā)作也與自主神經(jīng)失衡相關(guān)[10,11]，房顫與心率變異性密切相關(guān)，有研究表明心率變異性減低是房顫發(fā)作的危險因素[4]。既往已有研究表明應(yīng)用ACEI或ARB類藥物可以改善陣發(fā)性房顫患者的心率變異性[5]。本文觀察組中選擇應(yīng)用鈣離子拮抗劑類藥物為基礎(chǔ)聯(lián)合貝那普利氫氯噻嗪的復(fù)合制劑，對照組單純給予鈣離子拮抗劑類藥物，對比發(fā)現(xiàn)觀察組經(jīng)過3個月的聯(lián)合治療后無論是比自身用藥前還是比對照組相應(yīng)時期，SDNN，RMSSD增大，LF減小、HF增大、LF/HF減小。在心率變異性各指標(biāo)中，SDNN及RMSSD在自主神經(jīng)系統(tǒng)中主要反映迷走神經(jīng)功能的指標(biāo)，高血壓伴陣發(fā)性房顫患者因腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的影響，造成多數(shù)交感神經(jīng)系統(tǒng)占優(yōu)，迷走神經(jīng)功能低下，自主神經(jīng)系統(tǒng)不能平衡，引起心律失常發(fā)作[6,7]，本研究中觀察組中SDNN及RMSSD其值增高提示迷走神經(jīng)張力較前增高，故應(yīng)用貝那普利氫氯噻嗪片可以使得自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡恢復(fù)。頻域參數(shù)LF、HF、LF/HF表示交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)平衡系統(tǒng)的變化，觀察組中LF及LF/HF減低提示交感神經(jīng)系統(tǒng)活性減低，HF升高提示副交感神經(jīng)活性升高，同樣說明自主神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)到再平衡[8]。本研究中觀察組中經(jīng)治療3月后SDNN、RMSSD及HF明顯升高，提示副交感神經(jīng)活性明顯增加，而LF，LF/HF減低提示交感神經(jīng)活性減低，在交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)的高血壓陣發(fā)性房顫患者，從而使得自主神經(jīng)再平衡，且用藥3月后才逐步顯現(xiàn)出療效。觀察組中加用了小劑量的ACEI和利尿劑，ACEI類藥物為腎素血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，可降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性[9,10]，利尿劑可減低心房內(nèi)壓力，減少房顫及房性心律失常發(fā)生改善心率變異性[11-13]，兩種藥物合用，可更有效的改善心率變異性。在對照組中應(yīng)用CCB類藥物，雖可以穩(wěn)定血壓，但對心率變異性改善效果小于觀察組，CCB聯(lián)合小劑量貝那普利氫氯噻嗪片。RRmean及PNN50反應(yīng)RR間期的變化情況即心率變化的幅度，結(jié)果反應(yīng)它們隨時間和組別的區(qū)別變化不大，說明上述兩組降壓藥物不引起心率過大變化，故不會因心率過大的波動，產(chǎn)生患者焦慮及不適，提高用藥的依從性。

既往已有研究表明ACEI類藥物可以改善高血壓患者的心率變異性，并且可使其恢復(fù)正常水平[14,15]，但尚未有文獻(xiàn)報道應(yīng)用ACEI類藥物后多長時間后對心率變異性出現(xiàn)有益處效果，本研究通過動態(tài)觀察心率變異性指標(biāo)，經(jīng)治療3個月后心率變異性才能得到明顯改善，比ACEI類達(dá)到最佳降壓效果的時間還要長，這可能與ACEI類藥物起效時間較長且自主神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)較慢有關(guān)。本研究通過臨床上已普遍應(yīng)用ACEI類和氫氯噻嗪的復(fù)合制，通過連續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)觀察組不僅心率變異性得到明顯改善，同時也減少房性心律失常的發(fā)作，可能是因?yàn)橛^察組中聯(lián)合藥物降壓，不僅可以起到強(qiáng)化降壓作用，而且可以改善心率變異性，從而減少房性心律失常的發(fā)作，改善患者房性心律失常的再發(fā)，為今后指導(dǎo)臨床有一定價值。觀察組及對照組中房顫發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與隨訪時間較短及病例較少所致。

綜上所述，貝那普利氫氯噻嗪片復(fù)合制劑可以改善心率變異性，減少房性心律失常發(fā)作，為指導(dǎo)臨床工作起到一定的參考價值。