劉彩霞　鄧常清

〔摘要〕 動脈粥樣硬化、冠心病等心血管疾病的病理生理基礎是病理性血管重構，而血管內皮細胞（vascular endothelial cell， VEC）功能障礙是病理性血管重構的始動環(huán)節(jié)。VEC是錨定在基底層、與血液成分和細胞直接接觸的單層細胞，是氧化應激、活性氧及其相關信號通路的作用靶點。近年來，中藥在治療心血管疾病方面卓有成效，許多中藥復方、中藥提取物可通過抗氧化作用保護VEC，調節(jié)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。本文對近年來中藥及復方改善VEC氧化應激損傷的作用及其相關機制的研究進行總結，為推動其抗氧化研究及應用提供參考。

〔關鍵詞〕 血管內皮細胞;氧化應激;心血管疾病;中醫(yī)藥

〔中圖分類號〕R285? ? ? ? 〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.01.029

〔Abstract〕 Pathological vascular remodeling （PVR） is the pathophysiological basis of cardiovascular diseases such as atherosclerosis and coronary heart disease， The initial link of PVR is vascular endothelial cell （VEC） dysfunction. VEC is monolayer endothelial cell， which is anchored in the basal layer and direct contact with components and cells from blood， as the targets of oxidative stress， reactive oxygen species and their related signaling pathways. In recent years， traditional Chinese medicine （TCM） has made great achievements in the treatment of cardiovascular diseases. Many compound prescriptions and the bioactive ingredients of TCM can protect VEC by antioxidant effects， and regulate the occurrence and development of cardiovascular diseases. In this paper， we summarized the researches on the effects of TCM and compound prescriptions on VEC oxidative stress injury and its related mechanisms in recent years， and provided a reference for promoting its antioxidant research and application.

〔Keywords〕 vascular endothelial cell; oxidative stress; cardiovascular diseases; traditional Chinese medicine

動脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS）、冠心病等心血管疾病是人類主要的死亡原因之一，雖然心血管疾病病因不同，但病理性血管重構是其共同的病理生理基礎，其中一個重要的病理機制是氧化應激（oxidative stress， OS）[1]。OS是由活性氧（reactive oxygen species， ROS）過度生成及其消除不平衡引起，反過來OS也可進一步引發(fā)ROS的代謝失衡，導致ROS累積，通過直接氧化細胞蛋白、脂質和DNA或通過死亡信號通路而引起細胞損傷，導致內皮完整性喪失、屏障功能障礙、血管舒縮調節(jié)異常、血流動力學改變，引發(fā)心血管事件[2]。血管內皮細胞（vascular endothelium cell， VEC）是錨定在基底層的單層內皮細胞，構成動脈、靜脈和毛細血管管壁的最內層結構，與血液成分和細胞直接接觸[3]，具有維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài)、營養(yǎng)交換、宿主防御反應和血管舒張等多種功能[4]，是ROS及其相關信號通路的作用靶點。因此，作為心血管疾病發(fā)生發(fā)展的關鍵環(huán)節(jié)，對OS依賴性內皮功能障礙進行干預是改善心血管疾病預后的一個重要靶點。

中藥（traditional Chinese medicine， TCM）在我國已經(jīng)使用了幾千年，在治療心血管疾病方面[5]卓有成效?，F(xiàn)代藥理研究表明，許多中藥復方、單味中藥、中藥提取物可通過抗氧化保護心血管，降低冠心病、AS等的發(fā)病風險[6-7]。此類心血管疾病的病理基礎是血管重構，而血管重構的發(fā)生與VEC的OS密不可分，因此，本文對TCM在VEC氧化應激損傷（oxidative stress injury， OSI）方面的保護作用及相關機制進行綜述。

1 VEC氧化應激損傷的相關信號通路

細胞內的抗氧化系統(tǒng)主要包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）、過氧化氫酶（catalase， CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase， GSH-PX）等，還有許多重要的小分子抗氧化劑，如β-胡蘿卜素、抗壞血酸、α-生育酚、還原型谷胱甘肽（reduced glutathione， GSH）等[8-9]。多條信號通路參與細胞OSI的調節(jié)，其中包括核因子κB（nuclear factor kappa-B， NF-κB）、沉默信息調節(jié)因子2（silent information regulator 2， Sirtuin 2）家族、磷脂酰肌苷3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositide 3-kinases /protein kinase B， PI3K/Akt）、核因子E2相關因子-抗氧化反應元件（nuclear factor erythroid 2 related factor-antioxidant response element， Nrf2-ARE）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）通路等[10-12]，另外，泛素化/蛋白酶體系（ubiquitination/proteasome system， UPS）、蛋白激酶A/C/D（protein kinase A/C/D， PKA/PKC/PKD）、線粒體滲透性轉換孔（mitochondrial permeability transition pore， mPTP）、Ca2+通道/鈣調蛋白[13-15]等也與ROS的代謝密切相關。

2 TCM對VEC氧化應激損傷的作用

2.1? 中藥復方制劑

本文總結了7種中藥復方制劑的主要組成、靶點分子及相關信號通路（見表1），主要為益氣活血類復方、基于復方制成的藥物等。

2.1.1? 補陽還五湯? 補陽還五湯（Buyang Huanwu decoction）出自《醫(yī)林改錯》，具有補氣活血功效。研究表明，補陽還五湯可通過活化Nrf2-ARE信號通路提升SOD活力，降低丙二醛（malondialdehyde， MDA）含量，抑制細胞內ROS的產(chǎn)生，逆轉線粒體膜電位的下降，改善線粒體結構的破壞[16]，上調Nrf2、血紅素氧合酶-1（heme oxygenase-1， HO-1）表達，抑制OS引起的細胞凋亡，增加細胞存活率[17]。補陽還五湯精簡方可通過活化Nrf2-ARE信號通路，不僅可以緩解過氧化氫（hydrogen peroxide， H2O2）引起的血管內皮細胞SOD活力和GSH含量的降低、MDA含量的升高，而且可抑制其HO-1、Nrf2、γ-GCS

mRNA及蛋白表達水平的增加，抑制細胞凋亡[18]。

2.1.2? 通心絡膠囊? 通心絡膠囊（Tongxinluo）具有益氣活血、通絡止痛之功效，用于不穩(wěn)定型心絞痛和急性冠脈綜合征的治療。研究表明，通心絡膠囊參與改善VEC功能、降低血脂、舒張血管、抗炎、抗凋亡和促進血管生成[19]。氧化低密度脂蛋白（oxidized low density

lipoprotein， ox-LDL）可減低細胞間接觸區(qū)緊密連接蛋白ZO-1、occluding和claudin 1表達，并且破壞3種蛋白在細胞膜的連續(xù)性分布，導致血管滲透性增加，而通心絡膠囊可通過激活細胞外信號調節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2， ERK1/2）對ox-LDL誘導的VEC單層通透性增高和屏障功能破壞發(fā)揮保護作用[20-22]。

2.1.3? 當歸補血湯? 當歸補血湯（Danggui Buxue

decoction）具有益氣補血之功效。當歸補血湯除可用于治療多種造血功能低下外，還可通過下調Caspase-8和Bax的表達抑制VEC凋亡[23]。當歸補血湯促進Akt磷酸化而誘導內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthetase， eNOS）表達，促進VEC合成釋放一氧化氮（nitric oxide， NO），且促進內皮祖細胞增殖、遷移、黏附和成小管功能，通過抗炎、抗氧化作用發(fā)揮心血管保護效應[24-26]。當歸補血湯可通過PI3K/Akt信號通路抑制ox-LDL誘導的人內皮祖細胞凋亡，增加細胞存活，上調Bcl-2表達，并促進細胞NO的分泌，上調eNOS、總Akt、p-Akt的表達，發(fā)揮保護作用[26]。

2.1.4? 補氣化痰湯? 補氣化痰湯（Buqi Huatan

decoction）出自李紹南方，具有補氣平喘、止咳化痰之功效。補氣化痰湯通過下調Bcl-2蛋白表達、上調血管內皮生長因子和Bax的表達，有效抵抗ox-LDL誘導的VEC損傷[27-28]。

2.1.5? 血府逐瘀湯? 血府逐瘀湯（Xuefu Zhuyu

decoction）出自《醫(yī)林改錯》，具有活血化瘀、行氣止痛的功效。血府逐瘀湯可促進VEC遷移，促進血管新生，其氯仿萃取物可促進VEC增殖，增加細胞培養(yǎng)液中VEGF、NOS、NO的含量[29-30]。另外，血府逐瘀湯降低心肌細胞ROS、MDA、乳酸脫氫酶（lactate

dehydrogenase， LDH）水平，升高SOD、GSH水平，減輕心肌細胞的氧化損傷[31]。

2.1.6? 桃紅四物湯? 桃紅四物湯（Taohong? Siwu deco?ction）始見于《醫(yī)宗金鑒》，具有養(yǎng)血活血、祛瘀生新功效。桃紅四物湯通過降低ROS含量和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1， MCP-1）、和IL-1β表達，提高人臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein endothelial cells， HUVEC）活力[32]。桃紅四物湯可顯著提高SOD活力、降低MDA和LDH水平，一方面通過抑制Caspase-3的表達來抑制細胞凋亡[33]，另一方面通過低氧誘導因子（hypoxia inducible factor， HIF）-1α途徑增強VEGF表達，從而抵抗細胞損傷[34]。

2.1.7? 芪藶強心膠囊? 芪藶強心膠囊具有益氣溫陽、活血化瘀、利水通絡之功效[35]。該藥可以通過上調NO和SOD水平，下調MDA和內皮素-1（endothelin-1， ET-1）的表達，抑制OS反應，改善VEC功能，改善冠脈粥樣病變伴慢性左心衰患者的心功能[35]。

2.2? 中藥及其有效活性成分

本文總結了16味中藥的主要有效活性成分、靶點分子及相關信號通路，分為活血化瘀類藥、清熱解毒類藥、補益類藥等。

2.2.1? 活血化瘀類藥? （1）當歸 當歸可保護VEC活性[36]，丁基苯酞（butylidenephthalide）和阿魏酸（ferulic acid）都是當歸的有效活性成分。研究發(fā)現(xiàn)，丁基苯酞通過抑制磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol， PI）、磷脂酶Cγ（phospholipase Cγ， PLCγ）和ERK1/2保護VEC的氧化損傷[37]。阿魏酸不僅可通過抑制NF-κB信號途徑減輕VEC氧自由基生成、黏附分子表達，且降低LDH漏出、MDA含量增加，增加SOD活性、NO含量、eNOS和銅鋅SOD蛋白表達[36]，升高細胞內環(huán)磷酸鳥苷水平，恢復線粒體膜電位，通過增加細胞抗氧化能力和NO的生物利用度，改善ROS和NO的失衡，改善VEC氧化損傷[36，38-39]。

（2）川芎 川芎嗪（ligustrazine）是從川芎中分離提純的生物堿單體。一方面，通過抑制MAPK和NF-κB信號通路減低ox-LDL引起的細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1， ICAM-1）、環(huán)氧酶2（cyclooxygenase 2， COX-2）、MCP-1表達的增加，減弱VEC炎癥和黏附反應[40-41];另一方面，川芎嗪通過抑制自由基產(chǎn)生、細胞脂質過氧化、降低細胞培養(yǎng)上清液和細胞勻漿中MDA含量、LDH釋放，增加SOD和GSH-PX的活性、胞漿磷脂酶A2（cytoplasmic phospholipase， cPLA2）磷酸化以及花生酰磷脂膽堿含量，發(fā)揮抗氧化作用，從而改善VEC的氧化應激損傷[40-42]。

（3）丹參 丹參是目前廣泛用于治療心血管疾病的一種中草藥。研究表明，丹參具有舒張血管的功效，通過減少心肌細胞和VEC活性氧生成，抑制細胞凋亡，保護心臟免受缺血再灌注損傷[43-44]。丹參素（Danshensu）是丹參的水溶性成分，丹參素通過Akt-ERK1/2-Nrf2信號通路降低肌酸激酶（creatine kinase， CK）和LDH水平，增加ROS的清除和內源性抗氧化劑（如SOD、CAT、MDA、GSH-PX和HO-1）的活性，改善VEC抗氧化防御系統(tǒng)[45-46]。丹參酚酸（salvianolic acid）和丹參酮（tanshinone）是親水性和親脂性化合物，其中丹參酚酸通過下調OS和抗凋亡發(fā)揮作用，而丹參酮的作用與細胞內鈣和細胞黏附有關[47]。另外，丹參酮ⅡA磺酸鈉可以抑制氧自由基生成，下調Caspase-3 和Caspase-9的表達，從而減少PM2.5誘導的VEC凋亡[48]。丹參酮ⅡA磺酸鈉通過Rho/Rho激酶系統(tǒng)上調SOD、NO、NOS含量，減低MDA，保護HUVEC波動性高糖引起的OSI[49]。

（4）三七 三七總皂苷（total saponins of panax not?

oginseng）是三七的有效活性成分，具有活血祛瘀的功效，可抑制血小板聚集、增加心腦血流量和促進血管生成[50]。三七總皂苷顯著降低LDH漏出率，提高胞內SOD活性，降低線粒體損傷率，提高受損細胞活力，且引起Caspase-3、ICAM-1和MCP-1在VEC中的表達下降，而Bcl-2表達、培養(yǎng)上清液中血小板活化因子（platelet activating factor， PAF）和NO含量增加，顯著降低HUVEC與單核細胞的黏附率[51-52]。表明三七總皂苷通過改善受損細胞抗氧化指標和降低參與AS相關細胞因子表達，改善VEC氧化應激損傷，從而預防和治療AS[53-54]。

（5）王不留行 王不留行為石竹科植物麥藍菜的干燥成熟種子，從中分離提取的瓦卡林（Vaccarin）是一種天然黃酮苷，具有較強的心血管保護作用。研究發(fā)現(xiàn)，瓦卡林通過AKT-ERK通路激活成纖維細胞生長因子2（fibroblast growth factor 2， FGF2）/成纖維細胞生長因子受體-1（fibroblast growth factor receptor-1， FGFR-1）促進VEC增殖、遷移，誘導血管新生，通過抑制Notch信號保護VEC的OSI[55-57]。另外，瓦卡林通過抑制ROS積累、組蛋白去乙?；?（histone deacetylase 1， HDAC1）、Bax、Caspase-3、Bcl-2表達抑制ox-LDL誘導的VEC凋亡，瓦卡林通過MAPK通路下調IL-6、MCP-1、血管細胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1， VCAM-1）、 ICAM-1表達，抑制ox-LDL誘導的HUVEC炎癥和內皮-間質轉化[58-59]。

（6）姜黃 姜黃素（curcumin）是從姜科、天南星科植物的根莖中提取的一種二酮類化合物，具有心肌保護、降血脂、抗腫瘤、抗炎、抗氧化等心血管保護作用[60]。研究表明，姜黃素可以顯著下調VEC的Notch1、Hes1、Caspase-3和Bax表達水平，上調Bal-2的表達，保護VEC免受OSI[61]。

2.2.2? 清熱解毒類藥? （1）梔子 梔子苷（Geniposide）是從茜草科植物梔子的干燥成熟果實中精制而成，是環(huán)烯醚萜苷類化合物。研究發(fā)現(xiàn)，動物體內梔子苷及其代謝產(chǎn)物具有抗炎、抗氧化作用，能抑制羥自由基引起的脂質過氧化，通過拮抗胰高血糖素樣肽（glucagon-like peptide， GLP-1），保護細胞的OSI[62]。梔子苷能顯著提高VEC內SOD、GSH-Px、NOS的活性，增加NO含量，降低ROS水平，增強VEC增殖率和存活率，減少細胞凋亡率[63]。也有研究認為梔子苷在體外比在體內的抗氧化效果要弱，可能跟梔子苷與細胞膜受體相互作用有關[64]。

（2）牡丹皮 多種證據(jù)已經(jīng)闡明了牡丹皮的心血管保護作用，其活性成分丹皮酚（Paeonol）近年來受到廣泛關注。丹皮酚通過降低ROS、MDA含量改善H2O2引起的脂質過氧化，通過降低TNF-α、IL-1β、IL-6的表達減輕炎癥反應，通過調節(jié)Bcl-2/Bax和Caspase-3抑制細胞凋亡[65]。丹皮酚一方面可通過激活AMP激活蛋白激酶a（AMP activated protein kinase a， AMPKa）/過氧化物酶體增殖物激活受體d（peroxisome proliferator activated receptor， PPARd）級聯(lián)和阻斷內質網(wǎng)應激信號通路，直接誘導ROS下降;另一方面可促進NOX的還原，NOX是催化ROS生成的酶，抑制ROS的合成[66-67]。

（3）葛根 葛根素（Puerarin）是從葛根中分離的具有擴冠作用的異黃酮類衍生物，通過降低MDA水平和升高SOD活性的抗氧化作用、抑制Caspase-3表達和維持線粒體膜電位的抗凋亡作用，保護HUVEC的OSI[68]。另外，葛根素的抗氧化作用與NO、二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine， ADMA）的分泌和細胞內鈣離子水平減少有關[69-70]。

2.2.3? 補益類藥? （1）麥冬 麥冬是一種傳統(tǒng)中草藥，被廣泛用于心血管疾病的防治。麥冬素D（ophiopogonin D）可減弱線粒體ROS的產(chǎn)生，通過NF-κB和ERK信號通路抑制IL-6、TNF-α的釋放、CAT、HO-1和Caspases的活性，顯著抑制H2O2誘導的VEC脂質過氧化和蛋白質羰基化，恢復細胞的抗氧化能力，抑制細胞凋亡，改善VEC氧化應激損傷[71]。

（2）黃芪 黃芪甲苷（Astragaloside IV）是黃酮類化合物，是黃芪的主要有效成分，具有抗氧化和抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷通過抑制Wnt/β-catenin信號通路減少LDH的釋放、ROS和NOX的產(chǎn)生，提高HUVEC的存活率和遷移率，抑制細胞凋亡;通過活化Nrf2增加HO-1的表達，降低HUVEC表達和分泌TNF-α和IL-6的增加[72-73]。

（3）天麻 天麻（gastrodiaelata）的甲醇提取物和乙醚部分香蘭素、香草醇、香草醛、羥基苯甲醛和對羥基苯甲醇等可抑制COX活性和ROS生成，抑制脂質過氧化[74-75]，乙酸乙酯提取物（對羥基苯甲醛、對羥芐基甲醚、對羥基苯甲醇、4，4′-二羥基二苯基甲烷、4，4′-二羥基二芐醚）可有效提高VEC的舒張能力，且顯著增加VEC內NO的含量，可能與抑制細胞外鈣內流有關[76]。

（4）五味子 五味子多糖（schisandra polysaccharide）是木蘭科植物五味子的有效活性成分，具有抗氧化作用。五味子多糖通過減少LDH和肌酸激酶的水平，增加VEC的存活率和貼壁率，提高NO和MDA含量，保護VEC的OSI[77-78]。

2.2.4? 其他? （1） 槲皮素 槲皮素（Quercetin）是一種多酚類黃酮化合物，存在于甘藍、洋蔥、漿果、蘋果、紅葡萄、西蘭花和櫻桃以及茶和紅酒中。由于槲皮素的高溶解度和生物利用度，在形成絡合物或結合形成一些用于人類保健的新制劑后也表現(xiàn)出較強的抗氧化活性，對骨質疏松癥、某些癌癥、腫瘤以及肺和心血管疾病等的防治具有重要作用[79-81]。不僅促進氧自由基清除、抵抗脂質過氧化，而且降低血栓調節(jié)蛋白的分泌、LDH的漏出、ET和MDA的生成，維持VEC的胞膜完整性，保護VEC的OSI[82-83]。

（2）滿山紅 杜鵑素（Farrerol）是滿山紅的主要活性物質，杜鵑素不僅通過活化ERK1/2通路升高Occludin的表達，抑制H2O2誘導的細胞通透性增大，而且通過抑制p38 MAPK磷酸化減低ROS、MDA含量，抑制Bax、Caspase-3的表達，增加SOD和GSH-Px的活性及Bcl-2的表達，從而增加細胞活力、抑制細胞凋亡，發(fā)揮抗氧化作用[84-85]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)杜鵑素特異性誘導糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthetase kinase-3β， GSK-3β）磷酸化，而不影響其表達水平，激活Nrf2-ARE通路，促進下游靶基因HO-1和NADPH醌氧化還原酶-1（NADPH quinone oxidoreductase-1， NQO1）在EA.hy926細胞中的表達，減輕VEC的OSI[86]。

（3）大蒜 大蒜素（Garlicin）為三硫代烯丙醚類化合物，存在于百合科植物大蒜的鱗莖中。大蒜素通過抑制Caspase-3和NOX相關的凋亡信號傳導通路顯著提高HUVEC的細胞活力，抑制細胞凋亡，保護ox-LDL誘導的VEC損傷[87]。

3 總結與展望

氧化還原在VEC的生理和病理過程中發(fā)揮關鍵作用，當該平衡受到干擾，過度積累ROS時，細胞內多條信號通路參與調控，從而導致VEC功能障礙，引起病理性血管重構，進而參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。中醫(yī)藥對于心血管疾病的治療具有不可替代的優(yōu)勢，不僅可以有效緩解病人的癥狀，提高病人的生活質量，而且其療效顯著、不良反應低、無藥物依賴性，是西藥無法比擬的。本文基于目前國內外已發(fā)表的研究成果，總結了7種復方和16種中藥對VEC氧化應激損傷的保護作用，其中涉及的信號通路主要是Nrf2-ARE、MAPK、NF-κB、ERK1/2、PI3K/Akt等，但是血府逐瘀湯、桃紅四物湯、補氣化痰湯等復方和葛根、姜黃等中藥的信號通路仍需要深入研究。因此，中藥及其復方在VEC的OSI的保護作用具有廣闊的研究前景，進一步加強對中藥復方制劑和藥物有效成分的抗氧化研究對于心血管疾病的防治具有重大意義。

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