楊秀云 雷云飛 賈全勝 許青霞

目前，肺癌(lung cancer)已成為世界上發(fā)病率和死亡率較高的腫瘤。據(jù)流行病學(xué)估計(jì)，我國(guó)肺癌發(fā)病人數(shù)將在2025年達(dá)到1000萬(wàn)。同時(shí)，肺癌起病比較隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)患者已處于中晚期，臨床治療較棘手。調(diào)查顯示，肺癌患者的五年存活率僅為15%左右，而一旦肺癌出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，中位生存期僅為5～6個(gè)月，而早期診斷的肺癌患者生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，甚至有治愈的可能；因此，對(duì)于肺癌的早期準(zhǔn)確診斷極為重要[1-2]。目前，肺癌的診斷主要依靠臨床癥狀、影像學(xué)檢查及病理等，均存在一定的局限性[3]。腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)由于其簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷小的特點(diǎn)，同時(shí)對(duì)病情的嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后均有一定價(jià)值，臨床上已廣泛應(yīng)用[4]。其中，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC)已被廣泛應(yīng)用于肺癌的診斷[5-6]，但均存在一定的局限性，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)血清中人附睪蛋白4(human epididymis protein4，HE4)的表達(dá)和肺癌也有一定關(guān)系。需注意的是，腫瘤標(biāo)志物在血清中表達(dá)存在一定的滯后性，常延誤診斷，因此本研究旨在探討肺泡灌洗液(Bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中CEA、SCC及HE4表達(dá)對(duì)非小細(xì)胞肺癌的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月至2020年1月在我院住院確診為非小細(xì)胞肺癌的患者，共68例作為非小細(xì)胞肺癌組，其中男性43例，女性25例，平均年齡(67.7±8.3)歲。肺癌患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為肺癌，未經(jīng)任何治療，且能夠確定病理分型和肺癌分期；②排除肺外轉(zhuǎn)移性肺癌；③能夠耐受纖維支氣管鏡檢測(cè)，且無(wú)纖維支氣管鏡檢查禁忌，無(wú)嚴(yán)重凝血功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重心肺功能障礙；②精神、智力異常無(wú)法配合。同時(shí)，收集肺部良性疾病58例患者作為肺部良性疾病組，包括：慢性阻塞性肺疾病28例，肺炎19例，肺結(jié)核6例，炎性假瘤5例。良性疾病組，男性34例，女性24例，平均年齡(64.2±7.9)歲。兩組間性別、年齡均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，支氣管肺泡灌洗液CEA、SCC及HE4的檢測(cè)均獲得患者知情同意，且經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2 方法

予患者常規(guī)進(jìn)行纖維支氣管鏡檢查，確定病灶部位后，將支氣管鏡前段置于病變段或葉開(kāi)口處，經(jīng)支氣管鏡分次緩慢注入37 ℃無(wú)菌生理鹽水100 ml，負(fù)壓吸引回收液體約90 ml[7]。將收集的灌洗液過(guò)濾，除去粘液等雜質(zhì)，離心機(jī)4 ℃預(yù)冷，以3 500 r/min速度離心，收集上清，置入-20 ℃冰箱保存以備用。應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)CEA、SCC及HE4表達(dá)水平，所用試劑購(gòu)自于羅氏公司，所有操作均嚴(yán)格按照儀器和試劑說(shuō)明書(shū)。腫瘤標(biāo)志物正常值參考范圍：CEA<5 μg/l，SCC<2.5 μg/l，HE4<60 pmol/l。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

68例非小細(xì)胞肺癌患者病理類(lèi)型包括腺癌和鱗癌，其中腺癌40例，鱗癌28例。多數(shù)患者診斷時(shí)已處于Ⅲ期或Ⅳ期，約占76.6%，具體見(jiàn)表1。

表1 非小細(xì)胞肺癌患者臨床資料

2.2 非小細(xì)胞肺癌組和肺部良性疾病組CEA、SCC及HE4檢測(cè)結(jié)果對(duì)比

非小細(xì)胞肺癌組BALF中CEA、SCC及HE4指標(biāo)分別為(37.5±4.5)μg/l、(28.9±3.1)μg/l及(157.1±24.8)pmol/l，而肺部良性疾病組BALF中CEA、SCC及HE4則分別為(3.4±0.9)μg/l、(1.9±0.7)μg/l及(43.9±8.8)pmol/l。非小細(xì)胞肺癌患者支氣管BALF的CEA、SCC及HE4指標(biāo)明顯高于良性疾病組，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。由此可見(jiàn)，BALF的CEA、SCC及HE4對(duì)于鑒別肺部良惡性病變，具有一定意義。

表2 非小細(xì)胞肺癌組和肺部良性疾病組CEA、SCC及HE4檢測(cè)結(jié)果

2.3 不同臨床分期非小細(xì)胞肺癌中CEA、SCC及HE4水平比較

從表3可看出，四組計(jì)量資料方差分析結(jié)果顯示，四組患者間CEA(F=6.531，P=0.004)、SCC(F=4.954，P=0.009)、HE4(F=6.286，P=0.001)水平不完全一致；進(jìn)一步兩兩組間比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：Ⅱ期VS Ⅰ期，LSD-t=4.6.3，P=0.001(CEA)、LSD-t=8.954，P<0.001(SCC)、LSD-t=4.451，P=0.001(HE4)；Ⅲ期VSⅠ期，LSD-t=16.393，P<0.001(CEA)、LSD-t=12.552，P<0.001(SCC)、LSD-t=5.835，P<0.001(HE4)；Ⅳ期VS Ⅰ期，LSD-t=10.921，P<0.001(CEA)、LSD-t=11.336，P<0.001(SCC)、LSD-t=10.689，P<0.001(HE4)。結(jié)果表明Ⅱ期、Ⅲ期及Ⅳ期肺癌患者的腫瘤標(biāo)志物CEA、SCC及HE4水平較Ⅰ期均升高，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 非小細(xì)胞肺癌中不同臨床分期CEA、SCC及HE4檢測(cè)結(jié)果

2.4 CEA、SCC及HE4對(duì)診斷肺癌的靈敏度和特異度比較

CEA、SCC及HE4靈敏度和特異度均約60%，而此三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)肺癌的靈敏度及特異度分別達(dá)到了86.76%及89.70%，見(jiàn)表4。

表4 CEA、SCC及HE4靈敏度、特異度的比較(例，%)

3 討論

肺癌已成為嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的一類(lèi)疾病。肺癌的早期診斷對(duì)于肺癌的治療及預(yù)后極為重要，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)是1種無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便的診斷方法，對(duì)于篩查及診斷肺癌意義重大，目前常用的肺癌腫瘤標(biāo)志物為CEA、SCC及CA125等，但血清的檢測(cè)結(jié)果常敏感性及特異性偏低。支氣管肺泡灌洗液有效成分來(lái)自于支氣管肺泡表面覆蓋液[8]，和血清相比，BALF中腫瘤標(biāo)志物出現(xiàn)更早、濃度更高，目前對(duì)于BALF中腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)較為重視[9]。

本研究檢測(cè)了BALF中的CEA、SCC及HE4,結(jié)果顯示，肺癌患者中此三項(xiàng)指標(biāo)明顯高于肺部良性疾病組，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CEA、SCC及HE4和TNM臨床分期呈正相關(guān)，隨著病情的嚴(yán)重程度，逐漸遞增，因此，檢測(cè)此三項(xiàng)指標(biāo)對(duì)于判斷肺癌的病情也有一定的作用。 我們同時(shí)分析了BALF中CEA、SCC及HE4診斷肺癌的靈敏性及特異性。單獨(dú)檢測(cè)CEA、SCC及HE4對(duì)診斷肺癌的靈敏性和特異性均偏低，而同時(shí)聯(lián)合檢測(cè)此三項(xiàng)指標(biāo)靈敏度和特異度均達(dá)到了85%以上，對(duì)診斷肺癌意義較大。

CEA屬于胚胎性蛋白，是1種常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物，常被用于診斷肺癌、腸癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等[10]。CEA本質(zhì)上是肺腺癌的腫瘤標(biāo)志物，但發(fā)現(xiàn)其在肺鱗癌中也時(shí)有明顯升高，而SCC是鱗癌細(xì)胞分泌的1種蛋白質(zhì)，一般正常組織中較低，且上升較遲，但對(duì)疾病的預(yù)后有一定價(jià)值。目前已有關(guān)于BALF中CEA和SCC的研究，本研究結(jié)果和其基本一致。

HE4是1種乳清酸性蛋白，最早是在人附睪上皮細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，正常人體內(nèi)HE4表達(dá)極低，而在卵巢癌患者血清中明顯升高，已被用于卵巢癌的診斷[11]。近期，國(guó)內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，肺癌(腺癌、鱗癌)患者中HE4表達(dá)明顯升高[12-13]，而在BALF中其診斷價(jià)值仍不明。本研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者BALF中HE4明顯升高，同時(shí)和肺癌的TNM分期有一定關(guān)系，在肺癌的診斷及病情判斷方面有良好的應(yīng)用前景。但需注意的是，BALF中單獨(dú)HE4檢測(cè)特異性和敏感性偏低，需和其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)。

綜上所述，支氣管肺泡灌洗液中CEA、SCC及HE4檢測(cè)對(duì)于診斷肺癌及判斷病情有一定價(jià)值，聯(lián)合檢測(cè)此三項(xiàng)指標(biāo)有助于提高肺癌診斷準(zhǔn)確率。