楊祎林 羅 莎 史婷婷 信 中*

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科， 北京 100730； 2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科， 北京 100730)

甲狀腺相關(guān)性眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)是一種器官特異性自身免疫性疾病，是最常見的眼眶疾病之一[1]。TAO的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，患者可以出現(xiàn)眼球突出、眼瞼退縮等外觀改變，也可以出現(xiàn)復(fù)視、視力下降甚至失明等視覺損害。其發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前治療主要依賴于對(duì)其活動(dòng)性及嚴(yán)重程度的評(píng)估，采用糖皮質(zhì)激素治療[2]。而關(guān)于其活動(dòng)性的評(píng)估主要依賴于臨床活動(dòng)度評(píng)分(clinical activity scores，CAS)[3]，當(dāng)CAS≥3認(rèn)定疾病處于活動(dòng)期。但CAS具有一定主觀性，該評(píng)分表中的項(xiàng)目基于患者的主訴和臨床醫(yī)生的觀察，難以準(zhǔn)確分期。因此，臨床上需要一種客觀檢驗(yàn)指標(biāo)來有效區(qū)分TAO活動(dòng)期與穩(wěn)定期。

由于患者臨床表現(xiàn)差異巨大，包括從眼部外觀改變直到視神經(jīng)壓迫等等，治療方法又比較局限，因此針對(duì)不同臨床類型的患者采用不同的治療方案就十分重要。以眶周病變?yōu)橹鞯幕颊撸R床上多以眼球突出為主要表現(xiàn)，以外觀改變?yōu)橹?，?duì)生活質(zhì)量影響較小，治療上可以觀察和等待，必要時(shí)采用康復(fù)性手術(shù)；而球后病變?yōu)橹鞯幕颊撸匝弁饧≡龃譃橹饕憩F(xiàn)，可出現(xiàn)復(fù)視及視力受損，病情較重，需采用激素等積極治療措施，因此需要采用適當(dāng)?shù)臋z查方法對(duì)患者進(jìn)行臨床分型。

近年來應(yīng)用于TAO檢查的影像學(xué)方法包括計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及核醫(yī)學(xué)眼眶顯像等[4]。CT可以反映眼外肌增粗情況，但不能準(zhǔn)確反映疾病炎性反應(yīng)活動(dòng)程度，且檢查具有一定放射性[5]；MRI能清楚地分辨眼外肌的腫脹及相關(guān)組織的水分，在一定程度上區(qū)分疾病活動(dòng)度，但檢查價(jià)格昂貴，操作時(shí)間較長(zhǎng)[6]；而核醫(yī)學(xué)眼眶顯像具有結(jié)合CT定位及功能顯像的優(yōu)點(diǎn)，并可以反映疾病的炎癥程度，且檢查所需時(shí)間較短，放射性相對(duì)較小，在TAO中的應(yīng)用越來越廣泛。本文旨在探討99mTC-二乙烯三胺五乙酸(diethylenetriaminepentaacetic acid,99mTC-DTPA)眼眶單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(single photon emission computed tomography,SPECT)/CT在TAO分型及活動(dòng)度評(píng)價(jià)中的作用，為臨床診療提供一定依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2016年6月至2019年3月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院行99mTC-DTPA眼眶SPECT/CT檢查的205例TAO患者，其中男性80例，女性125例。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

(1)參照Bartly標(biāo)準(zhǔn)[7]臨床已確診TAO，診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①眼瞼退縮合并下列證據(jù)之一：甲狀腺功能異常;眼球突出≥20 mm;眼外肌受累;視神經(jīng)功能障礙；②缺乏眼瞼退縮情況下需具備甲狀腺功能異常，并有下列體征之一：眼外肌受累或視神經(jīng)功能障礙，并除外其他眼病引起的類似體征。(2)99mTC-DTPA 眼眶SPECT/CT圖像分析結(jié)果為球后炎性反應(yīng)為主或眶周炎性反應(yīng)為主。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并其他眼部疾病。②曾接受激素治療和(或)球后放射治療。

本研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(文件號(hào)TRECKY2016-003)，所有患者均簽署知情同意書(文件號(hào)20160501)。

1.2 研究方法

1.2.1 病史采集

詳細(xì)詢問并記錄病史包括性別、年齡、病程、甲狀腺疾病病史、診療經(jīng)過等。對(duì)患者進(jìn)行CAS[3]及復(fù)視主觀評(píng)分，CAS評(píng)分包括眼球后疼痛或壓迫感、眼球左右上下運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛、眼瞼充血、眼結(jié)膜彌漫性充血、球結(jié)膜水腫、淚阜水腫、眼瞼水腫，以上七項(xiàng)表現(xiàn)中每項(xiàng)各占1分，當(dāng)CAS≥3時(shí)判斷處于疾病活動(dòng)期。復(fù)視主觀評(píng)分定義為，0分：無復(fù)視；1分：出現(xiàn)間斷復(fù)視；2分：非持續(xù)性復(fù)視；3分：持續(xù)性復(fù)視。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

采用德國西門子公司Advia Centaur Xp免疫分析系統(tǒng)檢測(cè)血清三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺素、游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素和促甲狀腺激素濃度。采用瑞士羅氏Cobase601電化學(xué)發(fā)光免疫檢測(cè)系統(tǒng)測(cè)定抗甲狀腺過氧化物酶抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體及促甲狀腺素受體抗體濃度。

1.2.3 SPECT/CT圖像分析

99mTC-DTPA由中國原子能研究院提供，放射性化學(xué)純度>95% ，740 MBq靜脈注射，20 min后行眼眶部SPECT/CT；SPECT/CT(美國GE公司Discovery NM670)配低能高分辨率平行孔準(zhǔn)直器，能峰140 keV，窗寬20%；SPECT采集參數(shù)：Zoom 1.33，矩陣128×128，6°/幀，30 s/幀，共60幀；CT掃描參數(shù)：140 kV， 60 mA，層厚3.75 mm；利用GE xeleris 3.0工作站圖像融合軟件實(shí)現(xiàn)SPECT和CT圖像的同機(jī)融合。

SPECT/CT圖像視覺分析由兩位核醫(yī)學(xué)醫(yī)師分別進(jìn)行判讀，當(dāng)球后顯像劑攝取高于相鄰腦組織和(或)眶周(淚腺區(qū)除外)顯像劑攝取高于相鄰顱骨，判斷為活動(dòng)期。按照視覺分析將其分為Ⅰ型TAO和Ⅱ型TAO。Ⅰ型TAO以球后病變?yōu)橹鳎辞蚝髤^(qū)域顯像劑攝取顯著增高，眶周區(qū)域無明顯顯像劑攝取。Ⅱ型TAO以眶周病變?yōu)橹鳎纯糁軈^(qū)域顯像劑攝取增高顯著，球后區(qū)域無明顯顯像劑攝取。

通過CT進(jìn)行定位，在SPECT軸位圖像中選擇兩眶中球后或眶周病變部位攝取顯像劑最多的1幀圖像，分別勾畫出球后區(qū)(retrobulbar region，R)、眶周區(qū)(periorbital region，P)及枕部顱骨(occipital bone,OCC)的感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，大小約16個(gè)像素，勾畫時(shí)注意避開鼻咽部，獲取每個(gè)感興趣區(qū)內(nèi)的顯像劑的平均攝取計(jì)數(shù)，最后計(jì)算出球后或眶周病變部位顯像劑攝取比值(uptake rate，UR)，球后部位顯像劑攝取比值(uptake rate of retrobulbar region，URR)=R/OCC，眶周部位顯像劑攝取比值(uptake rate of periorbital region，URP)=P/OCC。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 圖像分析結(jié)果

將205例TAO患者按照?qǐng)D像視覺分析分為兩種類型，Ⅰ型以球后病變?yōu)橹?，?6例，平均URR為1.52±0.34，URP為1.36±0.51；Ⅱ型以眶周病變?yōu)橹?，?29例，平均URR為1.26±0.38，URP 為1.68±0.42。Ⅰ型平均URR高于Ⅱ型(P=0.019)，Ⅱ 型平均URP高于 Ⅰ 型(P<0.001),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表1。

2.2 Ⅰ型TAO與Ⅱ型TAO兩種類型臨床指標(biāo)比較

Ⅰ型TAO患者共計(jì)76例，男性41人，女性35人，平均年齡(50.7±12.1)歲，平均病程(12.7±18.2)個(gè)月，CAS評(píng)分1.8±1.1，復(fù)視評(píng)分為1.8±1.1，甲狀腺功能檢測(cè)中促甲狀腺激素受體抗體(thyrotropin receptor antibody，TRAb)中位數(shù)為1.84(0.81,4.61)IU/mL。Ⅱ型TAO患者共計(jì)129例，男性39人，女性90人，平均年齡(42.0±13.0)歲，平均病程(9.7±9.4)個(gè)月，CAS評(píng)分2.5±1.3，復(fù)視評(píng)分為0.8±1.0，TRAb中位數(shù)為3.60(1.32,17.57)IU/mL。兩種亞型在性別(P=0.001)、年齡(P=0.000)、CAS評(píng)分(P=0.000)、復(fù)視評(píng)分(P=0.000)、TRAb(P=0.004)等方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 Ⅰ型TAO與Ⅱ型TAO比較

Tab.1 Comparison between type Ⅰ TAO and type Ⅱ TAO

表1 Ⅰ型TAO與Ⅱ型TAO比較

Item Type Ⅰ TAO (n=76)Type Ⅱ TAO (n=129)t/χ2/zPAge/a50.7±12.142.0±13.04.7860.000Gender (male/female)41/3539/9011.3030.001Duration of TAO/month12.7±18.29.7±9.41.3840.168CAS scores1.8±1.12.5±1.3-4.1770.000Diplopia scores1.8±1.10.8±1.04.4930.000FT3/(pmol·L-1)4.83(4.14,5.49)5.13(4.47,6.10)-2.0580.04FT4/(pmol·L-1)15.00(13.26,17.29)15.59(13.70,18.51)-1.4250.154T3/(nmol·L-1)1.75(1.49,2.01)1.85(1.51,2.38)-1.7900.074T4/(nmol·L-1)106.30(85.78,122.75)103.58(88.65,128.65)-0.3000.698

續(xù)表1

2.3 UR值與不同類型TAO患者CAS的相關(guān)性分析

在Ⅰ型TAO中，UR值與CAS無顯著相關(guān)性(P=0.623)(圖1)；在Ⅱ型TAO中，UR值(1.68±0.42)與CAS(2.5±1.3)呈正相關(guān)(r=0.407，P<0.001)(圖2)。以CAS為標(biāo)準(zhǔn)，將Ⅱ型TAO患者劃分為活動(dòng)期(CAS≥3)與非活動(dòng)期(CAS<3)，進(jìn)行UR值的ROC曲線分析，Ⅱ型TAO患者曲線下面積(area under curve,AUC)=0.708(95%CI:0.617～0.800)(圖3)，判斷疾病處于活動(dòng)期的UR最佳界值為1.596，其靈敏度為68.4%，特異度為64.3%。

圖1 Ⅰ型TAO中URR與CAS的相關(guān)性Fig.1 Correlation between URR and CAS in type Ⅰ TAOTAO:thyroid associated ophthalmopathy; URR：uptake rate of retrobulbar region; CAS: clinical activity scores.

2.4 TRAb與CAS及UR值的相關(guān)性分析

在所有TAO患者中，通過分析可知TRAb與CAS呈正相關(guān)(r=0.215，P=0.007)，相關(guān)性較弱；與UR值無顯著相關(guān)性(r=0.152，P=0.054)。

3 討論

TAO是一種與甲狀腺密切相關(guān)的自身免疫性疾病，主要累及眼眶組織，是成人最常見的眼眶病變之一[1]。臨床上可以表現(xiàn)為眼瞼腫脹、退縮、眼球突出、復(fù)視等，甚至可以出現(xiàn)角膜潰瘍、壓迫性視神經(jīng)病變等威脅視力情況，影像學(xué)檢查中主要表現(xiàn)為眼眶脂肪增多和眼外肌增粗。其中眼眶SPECT/CT顯像不僅可以通過CT對(duì)病變部位進(jìn)行定位，還可以直觀反映疾病的炎性反應(yīng)程度。本研究通過99mTC-DTPA眼眶SPECT/CT對(duì)TAO進(jìn)行分型及活動(dòng)性相關(guān)研究，為TAO的診斷及治療提供了客觀指標(biāo)。

關(guān)于TAO分型目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，由于TAO患者臨床表現(xiàn)差異較大，一些患者以眼球突出為主要表現(xiàn)，對(duì)日常生活影響較小，另一些患者以復(fù)視和視力受損為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，因此針對(duì)不同類型患者采用不用治療方案尤為重要。Regensburg等[8]通過三維重建技術(shù)定量測(cè)量TAO患者眼外肌及眶脂肪體積對(duì)其進(jìn)行分類，危昆橋等[9]通過CT測(cè)量TAO患者最大眼外肌橫截面積將TAO分為四種亞型，但這些分類方法需要復(fù)雜的測(cè)量技術(shù)，實(shí)際操作較為困難。本研究主要通過99mTC-DTPA SPECT/CT圖像視覺分析結(jié)果將TAO進(jìn)行分型，并且可以反映炎性反應(yīng)活動(dòng)程度，而且操作簡(jiǎn)便，所需時(shí)間短，易被臨床工作者所接受。在本研究中Ⅰ型TAO URR高于Ⅰ型TAO患者，Ⅱ型TAO URP高于Ⅰ型患者，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此通過圖像視覺分析可以進(jìn)行簡(jiǎn)單區(qū)分。本研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ型TAO年齡偏大，常在50歲左右，男性多于女性，主要以球后炎性反應(yīng)為主，眼外肌多受累，出現(xiàn)復(fù)視等損害概率較大，CAS(1.8±1.1)相對(duì)較低；Ⅱ型TAO較年輕，年齡通常在40歲左右，女性明顯多于男性，主要是眼眶周圍組織受累，臨床上主要以眼球突出為主要表現(xiàn)，CAS評(píng)分(2.5±1.3)較Ⅰ型高。由于在CAS評(píng)分項(xiàng)中較多反映眶周病變所致癥狀和體征，例如眼球后疼痛或壓迫感、眼瞼充血、結(jié)膜充血、球結(jié)膜、淚阜及眼瞼水腫，與Ⅱ型TAO癥狀體征相符。Ⅰ型TAO雖然CAS評(píng)分較Ⅱ型低，但由于較多出現(xiàn)復(fù)視、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、視力損害等，病情相對(duì)較重。因此傳統(tǒng)的CAS評(píng)分只能反映部分患者的病變活動(dòng)程度，而根據(jù)核醫(yī)學(xué)眼眶顯像的分型方法可以更全面反映患者的病變活動(dòng)情況。該分類方法為不同患者的治療方案的選擇提供了一定的客觀依據(jù)。

關(guān)于TAO活動(dòng)性評(píng)估目前臨床主要依據(jù)CAS評(píng)分，而CAS評(píng)分主要依賴于對(duì)臨床癥狀與體征的判斷，存在一定的主觀性。2002年Galuska等[10]首次采用99mTC-DTPA眼眶顯像評(píng)估TAO患者眼眶的炎性反應(yīng)活動(dòng)性，得出的結(jié)果與MRI的結(jié)果具有良好的相關(guān)性。羅莎等[11]的研究顯示TAO患者99mTC-DTPA眼眶SPECT/CT結(jié)果與CAS具有良好相關(guān)性，并具有一致性，可以有效地反映TAO炎性活動(dòng)度，但上述研究均未反映炎性反應(yīng)病變部位與CAS的關(guān)系。本研究首先根據(jù)眼眶SPECT/CT中的病變部位將TAO分為兩種類型,Ⅰ型(球后病變?yōu)橹?和Ⅱ型(眶周病變?yōu)橹?，再分別進(jìn)行與CAS相關(guān)性分析。研究顯示Ⅰ型TAO患者CAS評(píng)分與UR值無顯著相關(guān)性，而Ⅱ型TAO患者雖然CAS與UR值呈正相關(guān)(r=0.407，P<0.001)，但相關(guān)性較弱。對(duì)Ⅱ型TAO進(jìn)行UR值的ROC曲線分析，由于曲線下面積較小(AUC=0.708,95%CI:0.617～0.800)，根據(jù)UR值診斷眶周病變?yōu)橹鞯腡AO患者活動(dòng)性的準(zhǔn)確率較低。因此根據(jù)UR值判斷球后病變?yōu)橹骱涂糁懿∽優(yōu)橹骰颊叩幕顒?dòng)度作用有限。

此外，TRAb與Graves病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，TAO是與甲狀腺密切相關(guān)的自身免疫性疾病，但TRAb在TAO中的作用存在一定爭(zhēng)議。有研究[12-13]顯示TRAb與TAO疾病密切相關(guān)，而另一些研究[14]顯示TAO患者疾病活動(dòng)度與TRAb濃度無相關(guān)性。本研究采用電化學(xué)免疫發(fā)光檢測(cè)系統(tǒng)測(cè)定TRAb濃度，靈敏度及穩(wěn)定性較高，發(fā)現(xiàn)在TAO患者中TRAb與CAS呈正相關(guān)(r=0.215，P=0.007)，相關(guān)性較弱。因此TRAb在TAO的診斷及活動(dòng)度評(píng)估方面的作用仍需進(jìn)一步探討與研究。

本研究首次應(yīng)用99mTC-DTPA SPECT/CT圖像結(jié)果分析對(duì)TAO進(jìn)行分型及活動(dòng)度評(píng)估，但由于樣本量較小，其結(jié)果需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。綜上所述，99mTC-DTPA 眼眶SPECT/CT為甲狀腺相關(guān)性眼病分型提供依據(jù)，在活動(dòng)度評(píng)估方面具有一定參考價(jià)值,但用于活動(dòng)度評(píng)價(jià)作用有限。