蔡超麗 林成雷 林婷婷 梅淑芬 邵征洋

哮喘是兒童時(shí)期最為常見的肺系疾病之一，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息哮鳴，可分為發(fā)作期和緩解期進(jìn)行施治。發(fā)作期以寒熱虛實(shí)分辨論治，其中以熱性哮喘最為常見[1]。巨噬細(xì)胞在支氣管哮喘中發(fā)揮重要作用，巨噬細(xì)胞活化后可分化成M1 與M2 兩種不同功能表型，分泌不同的細(xì)胞因子而引起相應(yīng)的免疫效應(yīng)[2]?？却诜菏潜驹鹤灾浦苿?，基于浙江省名中醫(yī)邵征洋的臨床經(jīng)驗(yàn)，化裁定喘湯而來，臨床廣泛運(yùn)用于兒童呼吸道疾病，療效顯著[3-4]。本研究探討咳喘口服液治療小兒熱性哮喘療效，觀察該藥對(duì)患兒外周血細(xì)胞因子相關(guān)指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018 年9 月—2019 年11 月在浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院兒科就診的熱性哮喘患兒64 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分成基礎(chǔ)組和中藥組，每組32 例。選取同期健康體檢兒童40 名為對(duì)照組。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核備案，符合《赫爾辛基宣言》倫理原則。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 兒童支氣管哮喘急性發(fā)作的診斷參照2016 版《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[5]及《GINA 哮喘管理與預(yù)防指南》[6]：（1）反復(fù)出現(xiàn)由病毒感染、運(yùn)動(dòng)、過敏原暴露、天氣變化、笑聲或刺激物等引起的呼吸系統(tǒng)癥狀（如喘息、呼吸急促、胸悶或咳嗽等），常在夜間和（或）清晨加重；（2）雙肺可聞及哮鳴音；（3）經(jīng)治療后病情好轉(zhuǎn)或自行緩解；（4）排除其他疾病；（5）臨床表現(xiàn)不典型者：①支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性；②可逆性呼氣氣流限制；③最大呼氣峰流量（PEF）平均日間變異率≥13%；（6）突然發(fā)生呼吸系統(tǒng)癥狀（如喘息、呼吸急促、胸悶或咳嗽等），或原有癥狀突然加劇。符合第1～4 條或第4、5 條可診斷支氣管哮喘，在此基礎(chǔ)上符合第6 條診斷支氣管哮喘急性發(fā)作。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)兒科常見病診療指南》中小兒熱性哮喘的辨證標(biāo)準(zhǔn)[7]：喉間哮鳴如吼，可聞及痰鳴音，痰黃，身熱，咽紅，舌紅苔黃，脈滑數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡6～14 歲，且臨床資料完整者；（3）試驗(yàn)前無長(zhǎng)期藥物治療或參與其他臨床研究者；（4）患兒及其家長(zhǎng)知情并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）伴有先天性心臟病、結(jié)核感染、支氣管異物等及其他風(fēng)濕性、免疫系統(tǒng)疾病；（2）入院前1 個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑治療；（3）根據(jù)哮喘發(fā)作時(shí)的情況分級(jí)為危重度哮喘患兒；（4）對(duì)本研究所用藥物過敏者。

2 方 法

2.1 治療方法 基礎(chǔ)組：予平喘、抗感染、糾正酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂、補(bǔ)液等常規(guī)治療，必要時(shí)給予吸氧、退熱等對(duì)癥處理。（1）吸入布地奈德混懸液（阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格：2mL，批號(hào)325571）2mL、異丙托溴銨吸入溶液（勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，規(guī)格：2.5mL，批號(hào)9982239）1.25～2.5mL、吸入用硫酸沙丁胺醇溶液（葛蘭素史克制藥有限公司，規(guī)格：2.5mL，批號(hào)FW0523）1.25～2.5mL，連續(xù)5～7 天，每天2 次；（2）甲潑尼龍琥珀酸鈉針（國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，規(guī)格：40mg，批號(hào)AT9812）1mg/kg，加入5%葡萄糖氯化鈉注射液50mL，靜脈滴注，連續(xù)3～5 天，q12h；（3）鹽酸丙卡特羅口服液（廣東大冢制藥有限公司，規(guī)格：30mL，批號(hào)C1909052）5mL/次，每天2次。中藥組：在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上配合自擬咳喘口服液（浙江惠松制藥有限公司，規(guī)格：160mL/瓶，批號(hào)浙藥制備字Z2019001100）。（1）處方組成（100mL）：丹參、蜜款冬花各10g，甘草5g，焦六神曲15g，蜜紫菀10g，前胡6g，黃芩10g，浙貝母6g，桑白皮12g，炒紫蘇子10g，苦杏仁、蜜麻黃各6g；（2）服用方法：搖勻口服。每天3 次，每次10mL。治療1 周。

2.2 觀察指標(biāo)（1）比較基礎(chǔ)組和中藥組患兒臨床癥狀和體征消失時(shí)間及住院時(shí)間；（2）于清晨空腹抽取健康體檢兒童和治療前后熱性哮喘患兒靜脈血3mL，離心處理4000r/min，8min，獲得細(xì)胞上清液，于-70℃冰箱中留存。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法分別檢測(cè)其血清中白細(xì)胞介素-12（interleukin-12，IL-12）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）。試劑盒購自美國賽默飛世爾科技有限公司，批號(hào)分別為218007-001、213780012、219648001。（3）比較基礎(chǔ)組和中藥組不良反應(yīng)情況，如出現(xiàn)皮疹、瘙癢，惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)及其他不良反應(yīng)的情況。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理所得數(shù)據(jù)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)，以中位數(shù)和四分位數(shù)間距[（M（P25，P75）]表示，自身前后比較的計(jì)量資料采用配對(duì)設(shè)計(jì)秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。取P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 熱性哮喘患兒與健康對(duì)照兒童一般資料比較對(duì)照組、基礎(chǔ)組、中藥組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；基礎(chǔ)組與中藥組病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 熱性哮喘患兒與健康對(duì)照兒童一般資料比較

3.2 兩組熱性哮喘患兒臨床癥狀、體征消失時(shí)間和住院時(shí)間比較 中藥組喘息、咳嗽、肺部濕啰音消失時(shí)間和住院時(shí)間均較基礎(chǔ)組，明顯縮短（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組熱性哮喘患兒臨床癥狀、體征消失時(shí)間和住院時(shí)間比較[天，M（P25，P75）]

3.3 熱性哮喘患兒與健康對(duì)照兒童血IL-12、TNFα 及IL-10、TGF-β 水平比較 治療前，與健康對(duì)照兒童比較，熱性哮喘患兒血IL-12、TNF-α 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），血IL-10 和TGF-β 水平明顯升高（P＜0.05）?；A(chǔ)組和中藥組治療前外周血IL-12、TNF-α 和IL-10、TGF-β 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；與同組治療前比較，基礎(chǔ)組、中藥組治療后IL-10、TGF-β 水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中藥組上述指標(biāo)改善優(yōu)于基礎(chǔ)組（P＜0.05）。見表3。

3.4 兩組熱性哮喘患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較 基礎(chǔ)組32 例中發(fā)生皮膚紅疹、瘙癢2 例，腸胃道反應(yīng)3例，不良反應(yīng)總發(fā)生率15.6%（5/32）；中藥組32 例中發(fā)生皮膚紅疹、瘙癢1 例，胃腸道反應(yīng)2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率9.4%（3/32），兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

4 討論

支氣管哮喘多屬中醫(yī)“哮喘”“上氣”“哮”“喘”等病證范疇。中醫(yī)認(rèn)為，小兒哮喘的發(fā)作有寒熱之分，以熱性哮喘最為常見[1]。發(fā)病機(jī)制是外因誘發(fā)，觸動(dòng)伏痰，痰隨氣升，阻塞氣道，宣肅失常。治療上以清肺滌痰，宣肺平喘為主?？却诜褐新辄S、杏仁宣肺散邪、止咳平喘為君藥；款冬花、浙貝母止咳化痰平喘為臣藥；桑白皮、黃芩、前胡清泄肺熱，紫菀止咳化痰，陳皮理氣化痰，葶藶子、蘇子降氣化痰，丹參活血化瘀，焦六健胃和中，生甘草調(diào)和諸藥為使藥，諸藥配伍共奏宣肺降氣，祛痰平喘之功。臨床上其對(duì)治療小兒毛細(xì)支氣管炎療效頗佳，且能明顯改善患兒肺功能[3]。本研究結(jié)果顯示，熱性哮喘患兒應(yīng)用咳喘口服液治療，可縮短臨床癥狀及體征消失時(shí)間，縮短住院時(shí)間，效果優(yōu)于基礎(chǔ)組（P＜0.05），且比較不良反應(yīng)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 熱性哮喘患兒與健康對(duì)照兒童血IL-12、TNF-α、IL-10、TGF-β 水平比較[pg/mL，M（P25，P75）]

西醫(yī)認(rèn)為，支氣管哮喘由多種炎癥細(xì)胞和介質(zhì)共同參與，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚不明確。研究表明，IL-12、TNF-α 具有促炎作用[8]。IL-10、TGF-β 具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用[9]，IL-10 有促進(jìn)炎癥和抑制炎癥雙重作用，促進(jìn)持續(xù)性氣道炎癥，最終可能造成呼氣氣流受限、肺組織破壞、氣道重塑等不良結(jié)果[10]，TGF-β 參與哮喘患者的氣道重塑，其水平下降能夠改善哮喘氣道高反應(yīng)性。本研究結(jié)果顯示，咳喘口服液對(duì)熱性哮喘患兒外周血IL-12、TNF-α 水平無明顯影響，但可降低熱性哮喘患兒外周血IL-10 和TGF-β 水平。

總之，咳喘口服液治療小兒熱性哮喘，可有效緩解臨床癥狀，改善哮喘患兒外周血細(xì)胞因子IL-10 和TGF-β 表達(dá)，且安全性好。（本研究為第一作者在浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院研究生并軌規(guī)培期間開展實(shí)施。）