吳錦科 曾 超 李小芳

1.廣東醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)系，廣東湛江 524023；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理科，廣東湛江 524001

肝內(nèi)膽管囊腺瘤（intrahepatic biliary cystadenoma，IBC）是一種起源于肝內(nèi)膽管上皮的良性腫瘤，一般與正常膽管上皮不相通，在所有肝臟囊性腫瘤中發(fā)病率約為4.6%[1]。IBC 發(fā)病緩慢且臨床少見(jiàn)，缺乏典型臨床癥狀和特異檢查手段，術(shù)前易誤診為肝囊腫[2]等其他疾病。現(xiàn)回顧性報(bào)道IBC 一例，旨在通過(guò)分析其影像學(xué)特點(diǎn)和診療方法提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者，女，42歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)肝囊腫2年余，增大伴疼痛1月”于2020年6月13日入院。既往行腹部手術(shù)，具體不詳。自發(fā)病以來(lái)精神及睡眠良好，二便正常，體重?zé)o明顯變化。查體皮膚鞏膜無(wú)黃染，腹部膨隆，腹式呼吸存在，腹壁靜脈無(wú)曲張，無(wú)胃型、腸型、蠕動(dòng)波。腹肌柔軟，無(wú)壓痛、反跳痛，未觸及腹部包塊，肝臟可觸及，脾臟肋下未觸及，腎臟未觸及，Murphy 征陰性，肝濁音界消失，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音正常。實(shí)驗(yàn)室檢查：乙肝表面抗原（HBsAg）升高（3060.509 S/CO，正常范圍0.00～1.00 S/CO），甲胎蛋白（AFP）1.98（正常范圍0～9.0）ng/mL，癌胚抗原（CEA）0.59（正常范圍0～5.0）ng/mL，糖類(lèi)抗原（CA19-9）10.610（正常范圍0～27.0）U/mL，總膽紅素（TBil）、直接膽紅素（DBil）、間接膽紅素（IBil）正常，梅毒、艾滋檢查結(jié)果正常，其余血常規(guī)、生化36 項(xiàng)、腫瘤標(biāo)志物等指標(biāo)未見(jiàn)異常。本病例未對(duì)囊腫液進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查或病理檢查。影像學(xué)檢查：腹部超聲示肝上界第5肋間，肋下可及。肝內(nèi)見(jiàn)無(wú)回聲區(qū)，大小約19 cm×11 cm，內(nèi)見(jiàn)多發(fā)分隔的液性暗區(qū)及光帶漂浮，內(nèi)透聲差。超聲診斷：肝囊腫合并感染。

患者于全身麻醉下經(jīng)右肋緣逐層開(kāi)腹，術(shù)中見(jiàn)腹腔粘連嚴(yán)重，肝臟形態(tài)、質(zhì)地、色澤正常，囊腫位于肝左右葉交界處，大小約15 cm×17 cm×14 cm，大網(wǎng)膜與囊腫嚴(yán)重粘連，囊液呈淡黃色，與膽道無(wú)相通，因本病例腹腔粘連嚴(yán)重，腫瘤難以完整切除，故未行根治性切除術(shù)，征求患者家屬同意后決定行“腹腔粘連松解+肝囊腫揭蓋術(shù)”，于囊腫最低及最薄處抓住囊壁并提起，超聲刀切開(kāi)囊壁一小口，置入吸引器伸入囊腔內(nèi)吸凈囊液，吸出淡黃色渾濁囊腫液約1800 mL。于囊壁皺褶處將囊腫頂部提起，用超聲刀將囊腫頂部開(kāi)窗。術(shù)后病理診斷：膽管黏液性囊腺瘤。病理大體見(jiàn)囊壁樣碎組織一堆，總體積約6 cm×5.2 cm×3.6 cm，囊內(nèi)壁光滑，壁厚約0.2 cm（圖1A，封四）。鏡下腫瘤囊壁由纖維組織構(gòu)成，局部見(jiàn)卵巢樣間質(zhì)，伴出血、慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)及組織細(xì)胞反應(yīng)，囊內(nèi)壁大部分區(qū)域未見(jiàn)被覆上皮，局部見(jiàn)單層立方/柱狀上皮，局灶上皮乳頭狀增生（圖1B，封四）。免疫組化（圖1C，封四）：CEA（局部上皮+），雌激素受體（ER）（間質(zhì)+）。

圖1 肝內(nèi)膽管囊腺瘤術(shù)后病理圖片（見(jiàn)內(nèi)文第28頁(yè)）

術(shù)后患者生命體征平穩(wěn)，復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)正常，術(shù)后8 d 順利出院。出院后隨訪至今，無(wú)明顯不適，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)征象。

2 討論

IBC是一種起源于肝內(nèi)膽管上皮的良性腫瘤，約90%的IBC 發(fā)生于40歲以上的中年女性[3-4]，平均發(fā)病年齡為45歲，男性罕見(jiàn)[5]。本例為42歲女性，符合以上特點(diǎn)。IBC 存在多種可能的發(fā)病原因，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IBC 由退化不完全的胚胎前腸或肝內(nèi)異位卵巢組織異常增生并囊性擴(kuò)張所致[1，3，6]。另有觀點(diǎn)認(rèn)為IBC 發(fā)病機(jī)制在于胚胎時(shí)期肝內(nèi)膽管先天性發(fā)育畸形[7-8]，它可能起源于迷走錯(cuò)構(gòu)瘤樣膽管上皮組織，約90%IBC 發(fā)生于肝內(nèi)膽管，這種疾病與其他體內(nèi)空腔臟器發(fā)育畸形之間可能存在一定的相關(guān)性。IBC 還可能具有激素依賴(lài)性，IBC 腫瘤組織中雌、孕激素受體水平較周?chē)＝M織高水平表達(dá)，據(jù)報(bào)道激素治療有提高該病發(fā)病率的可能，已服用避孕藥的患者停用避孕藥后腫瘤體積較前有所縮小[9]。

IBC通常病史較長(zhǎng)，腫瘤生長(zhǎng)較緩慢[10]，早期階段腫瘤體積較小者可不表現(xiàn)出癥狀及體征，一般情況下只有腫瘤體積達(dá)到一定程度才表現(xiàn)出壓迫周?chē)M織的一系列臨床癥狀。約65%的患者表現(xiàn)為腹部不適、上腹部鈍痛及腹部膨隆，這可能是腫瘤壓迫胃、腸等鄰近器官引起的，當(dāng)腫瘤壓迫肝門(mén)或肝外膽管時(shí)，可出現(xiàn)黃疸、惡心、厭油、消化不良、消瘦等癥狀，此外還可表現(xiàn)為雙下肢水腫、門(mén)靜脈高壓癥、精索靜脈曲張等靜脈受壓的癥狀。腫瘤破裂出血屬于比較少見(jiàn)的癥狀，破裂后囊內(nèi)容物流入腹腔可使患者出現(xiàn)急性腹膜綜合征表現(xiàn)，這種情況下當(dāng)患者同時(shí)合并有肝膿腫、肝內(nèi)外結(jié)石等其他疾病時(shí)，IBC 所致急性腹膜綜合征可能會(huì)被掩蓋或誤診[1]，使患者得不到及時(shí)有效的治療。本例患者體檢發(fā)現(xiàn)“肝囊腫”后，無(wú)惡心、嘔吐等癥狀，未予重視。后定期于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查，1月前出現(xiàn)肝區(qū)疼痛，呈間斷性，無(wú)畏寒、發(fā)熱，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)咳嗽、咳痰等不適，自服消炎藥后癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，遂于我院就診。

大部分IBC患者術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)位于正常范圍，少數(shù)患者存在肝功能異常，包括血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、TBil等升高，當(dāng)然這不是IBC 特征性表現(xiàn)，其特異性較低。同樣在IBC患者中有一小部分人群存在血清CEA、CA19-9 等腫瘤標(biāo)志物升高的現(xiàn)象，這可能與IBC 起源于異常的膽管上皮有關(guān)，盡管并非所有患者都表現(xiàn)為腫瘤標(biāo)志物升高，IBC 與CA19-9之間相關(guān)性仍然存在爭(zhēng)議，升高的CA19-9 在一定程度上依然有助于將IBC患者從單純性肝囊腫中鑒別出來(lái)，絕大部分單純性肝囊腫患者CA19-9表達(dá)位于正常水平。本例患者腫瘤標(biāo)志物AFP 為1.98 ng/mL，CEA 為0.59 ng/mL，CA19-9 為10.610 U/mL，TBil、DBil、IBil 正常。另有研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于血清而言，腫瘤囊腔內(nèi)液體中腫瘤標(biāo)志物升高可能有著更好的診斷價(jià)值，在鑒別單純性肝囊腫、肝膿腫等其他疾病方面具有更高的靈敏度和特異度。然而穿刺抽液檢查存在一定風(fēng)險(xiǎn)，肝內(nèi)膽管囊腺癌患者容易導(dǎo)致腹腔內(nèi)腫瘤種植性轉(zhuǎn)移[8]。本病例未對(duì)囊腫液進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查。

B超、CT和MRI等影像學(xué)檢查是術(shù)前發(fā)現(xiàn)IBC最主要的手段[11]。大部分IBC病例在B超上表現(xiàn)為肝內(nèi)單發(fā)的囊性或囊實(shí)性類(lèi)圓形腫物，多發(fā)少見(jiàn)。腫物邊界清晰，囊內(nèi)一般可見(jiàn)薄而規(guī)整的薄壁分隔，當(dāng)觀察到囊壁有乳頭狀軟組織突起或?qū)嵭孕〗Y(jié)節(jié)時(shí)尤其需要考慮IBC的可能[12]。與B超檢查相似，多數(shù)IBC的CT 表現(xiàn)為單發(fā)多房類(lèi)圓形囊性占位性病灶，邊界清晰，囊內(nèi)分隔和囊壁較薄，增強(qiáng)掃描后輕度均勻持續(xù)強(qiáng)化，門(mén)靜脈期減退[6]，少數(shù)患者囊內(nèi)分隔和囊壁上可出現(xiàn)鈣化，合并腫瘤內(nèi)出血時(shí)可見(jiàn)液-液平面。ICB的囊壁、囊內(nèi)間隔等實(shí)性部分在MRI 表現(xiàn)為T(mén)1WI 稍低信號(hào)、T2WI 稍高信號(hào)，增強(qiáng)掃描輕度強(qiáng)化。囊內(nèi)液體信號(hào)則取決于液體成分，一般情況下為T(mén)1WI 低信號(hào)、T2WI 高信號(hào)，當(dāng)囊內(nèi)液體血紅蛋白含量增高時(shí)，T1WI、T2WI 均表現(xiàn)為高信號(hào)[13]。另外，應(yīng)用經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（ERCP）、磁共振胰膽管成像（MRCP）技術(shù)還可以顯示腫瘤與膽管樹(shù)有無(wú)交通、肝內(nèi)外膽管有無(wú)擴(kuò)張等情況[14]。

IBC需注意與以下疾病鑒別。①肝包蟲(chóng)病[15-16]：患者多數(shù)有牧區(qū)生活史，實(shí)驗(yàn)室檢查嗜酸性粒細(xì)胞增高、Casoni 氏試驗(yàn)陽(yáng)性；影像學(xué)檢查可見(jiàn)病灶多發(fā)，肝包蟲(chóng)病的典型表現(xiàn)為“囊中囊”，母囊內(nèi)可見(jiàn)子囊，此外還可見(jiàn)“飄帶征”、“雙邊征”、“曲線樣征”等特征，囊壁有較高概率發(fā)生蛋殼樣鈣化。②膽管內(nèi)囊腺癌：IBC惡變后可發(fā)展為膽管內(nèi)囊腺癌，膽管內(nèi)囊腺癌的影像學(xué)特點(diǎn)為囊內(nèi)纖維分隔及囊壁厚薄不均，囊壁上壁結(jié)節(jié)呈現(xiàn)不均勻強(qiáng)化及粗大鈣化，上述特點(diǎn)同樣出現(xiàn)在IBC 中，兩者影像學(xué)表現(xiàn)有重疊，僅憑影像學(xué)較難鑒別，需病理學(xué)確診[17]。③肝囊腫[2]：可為單發(fā)，也可為多發(fā)，內(nèi)壁光滑菲薄，厚度一致，增強(qiáng)掃描后不見(jiàn)強(qiáng)化；囊內(nèi)無(wú)分隔，密度均勻，囊壁無(wú)壁結(jié)節(jié)，可伴鈣化。④肝膿腫：患者常有寒戰(zhàn)高熱、肝區(qū)疼痛等典型臨床癥狀，外周血白細(xì)胞升高；影像學(xué)表現(xiàn)為圓形或橢圓形病灶，病灶囊壁較厚，周邊正常肝組織水腫明顯，增強(qiáng)掃描后形成明顯的“靶環(huán)征”。IBC 還需與導(dǎo)管乳頭狀粘液性腫瘤、肝間葉性錯(cuò)構(gòu)瘤、肝未分化胚胎肉瘤、轉(zhuǎn)移瘤等疾病鑒別。

病理所見(jiàn)腫物通常纖維包膜完整，內(nèi)含多個(gè)大小不等囊腔，可呈海綿狀，囊壁或纖維性分隔上可有突向囊腔的乳頭狀結(jié)節(jié)，無(wú)出血或感染時(shí)囊腔內(nèi)容物一般為清亮或淡黃黏液[18]，合并出血時(shí)表現(xiàn)為暗褐色、膠凍樣液體。IBC 鏡下分為三個(gè)層次：①內(nèi)層被覆單層立方或單層柱狀上皮，胞漿豐富，核無(wú)異型性；②中層為上皮下方的致密梭形細(xì)胞，形似正常的“卵巢樣間質(zhì)”，可能起源于平滑肌細(xì)胞；③外層為纖維結(jié)締組織。根據(jù)內(nèi)層細(xì)胞是否分泌黏液可把IBC 劃分為漿液性和黏液性?xún)煞N類(lèi)型；根據(jù)中層是否含有“卵巢樣間質(zhì)”可把腫瘤區(qū)分為肝內(nèi)膽管囊腺瘤和肝內(nèi)膽管乳頭狀瘤，前者預(yù)后相對(duì)較好。本病例組織病理學(xué)檢查鏡下腫瘤囊壁由纖維組織構(gòu)成，局部見(jiàn)卵巢樣間質(zhì)，伴出血、慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)及組織細(xì)胞反應(yīng)，囊內(nèi)壁大部分區(qū)域未見(jiàn)被覆上皮，局部見(jiàn)單層立方/柱狀上皮，局灶上皮乳頭狀增生，符合膽管黏液性囊腺瘤。須注意的是，為防止因少取、漏取囊壁上皮下梭形“卵巢樣間質(zhì)細(xì)胞”而發(fā)生誤診、漏診，病理醫(yī)師需在標(biāo)本大體檢查過(guò)程中大量充分取材。

IBC屬于良性腫瘤[19-20]，具有一定惡變風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)腫物切除不徹底時(shí)會(huì)增加腫瘤復(fù)發(fā)和發(fā)展為肝內(nèi)膽管囊腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，所以IBC的治療原則是早期手術(shù)完整切除腫瘤。手術(shù)方式首選肝葉切除，切除范圍應(yīng)當(dāng)包括腫瘤及周?chē)徊糠终８谓M織，為保證腫瘤完整切除，必要時(shí)可擴(kuò)大切除范圍行半肝切除術(shù)[1]。當(dāng)患者不具備手術(shù)條件時(shí)，可使用抽吸、開(kāi)窗引流、營(yíng)養(yǎng)動(dòng)脈栓塞、酒精硬化、射頻消融等保守治療提高患者生存質(zhì)量[3]。本例患者未行根治性腫瘤切除術(shù)，患者術(shù)后恢復(fù)良好，未出現(xiàn)出血、感染等術(shù)后并發(fā)癥，8 d后順利出院。出院后隨訪至今，無(wú)明顯不適，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)征象。

綜上所述，IBC 發(fā)病率較低，臨床癥狀缺乏特異性，腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9的診斷價(jià)值尚存在爭(zhēng)議，腹部CT 及MRI 對(duì)IBC的術(shù)前診斷在一定程度上具有提示意義。IBC 具有惡變可能，臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)IBC的認(rèn)識(shí)，手術(shù)時(shí)應(yīng)完整切除腫瘤，以減少術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。