王亮，王旗，曹鴻鑫

1陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科，西安 712000

2榆林市第二醫(yī)院腫瘤放療科，陜西 榆林 719000

肝癌是一種臨床常見的惡性腫瘤，好發(fā)于中年男性，具有高發(fā)病率和高致死率特點(diǎn)。肝癌分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌兩種，其中以原發(fā)性肝癌最為常見。早期肝癌癥狀不明顯，難以被及時診斷發(fā)現(xiàn)，而當(dāng)出現(xiàn)明顯不適時，絕大多數(shù)患者已進(jìn)入肝癌晚期，也因此錯失手術(shù)治療的黃金時間。即使手術(shù)，肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率可高達(dá)70%，且預(yù)后較差，約90%的肝癌患者術(shù)后生存期不足5年。因此，對于晚期肝癌患者，臨床常采用藥物治療以延緩肝癌病情進(jìn)展，進(jìn)而延長患者生存時間。索拉非尼是首個獲得美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的口服多激酶抑制劑，可靶向作用于腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤血管酪氨酸激酶受體活性，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生長。索拉非尼最早被用于治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，隨著其療效在肝癌中不斷被證實(shí)和認(rèn)可，逐漸成為晚期肝癌治療的一線藥物。但與此同時，單獨(dú)使用索拉非尼治療肝癌也被報道存在較多不良反應(yīng)，如高血壓、皮疹、脫發(fā)及腹瀉等。聯(lián)合用藥一直是臨床藥物治療研究的熱點(diǎn)，槐耳顆粒具有扶本固正、活血消瘀功效，被證實(shí)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，正逐漸被應(yīng)用于肝癌治療中。研究表明，槐耳顆粒聯(lián)合索拉非尼治療肝癌可有效避免索拉非尼單藥治療的不良反應(yīng)，具有較高安全性和可行性。為進(jìn)一步探究二者聯(lián)合用藥在晚期肝癌中的作用機(jī)制，本研究選取80例晚期肝癌患者進(jìn)行回顧性分析，探討槐耳顆粒聯(lián)合索拉非尼治療晚期肝癌的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2019年12月陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的晚期肝癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合晚期肝癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；③病灶直徑≥5.0 cm無法進(jìn)行手術(shù)；④卡式功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分＞60分；⑤生存期＞3個月；⑥肝功能Child-Pugh分級為A級或B級；⑦病歷及影像學(xué)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②伴免疫缺陷或凝血功能障礙；③既往有上消化道出血或肝膿腫等疾病史；④合并其他惡性疾病或腫瘤；⑤對本次研究藥物過敏。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入80例晚期肝癌患者，按治療方法不同分為對照組和觀察組，每組40例。對照組中，男28例，女12例；年齡41～72歲，平均（53.36±8.12）歲；病程2～9年，平均（5.02±1.27）年；單病灶18例，多病灶22例；TNM分期：Ⅲ期13例，Ⅳ期27例；KPS評分62～84分，平均（72.04±10.38）分；Child-Pugh分級：A級25例，B級15例。觀察組中，男26例，女14例；年齡40～71歲，平均（53.21±8.06）歲；病程3～9年，平均（5.24±1.36）年；單病灶19例，多病灶21例；TNM分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期25例；KPS評分61～85分，平均（72.23±10.45）分；Child-Pugh分級：A級24例，B級16例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組予以甲苯磺酸索拉非尼片口服，每次0.4 g，每天2次。觀察組在對照組用藥基礎(chǔ)上加用槐耳顆?？诜?，每次20 g，每天3次。以1個月為1個周期，兩組療程均為2個周期，并均予以護(hù)肝、護(hù)胃及抗病毒等對癥支持治療。兩組患者治療期間均以電話或門診形式進(jìn)行隨訪，每周1次。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 根據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評估療效。完全緩解（CR）：腫瘤病灶全部消失，且維持時間≥4周；部分緩解（PR）：腫瘤病灶體積縮小30%以上，且維持時間≥4周；穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶體積有縮小但未達(dá)到部分緩解，或增大但未達(dá)進(jìn)展（PD）；PD：腫瘤病灶體積增大20%以上?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 免疫功能 兩組患者均于治療前后在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血5 ml，加入5 ml淋巴細(xì)胞液中，1500 r/min進(jìn)行分離10 min，取淋巴細(xì)胞上層，使用流式細(xì)胞儀分別檢測 CD3、CD4、CD8、CD4/CD8及自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞等免疫功能指標(biāo)水平。

1.3.3 不良反應(yīng) 觀察并記錄兩組患者治療期間高血壓、皮疹、脫發(fā)、腹瀉及手足綜合征等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.4 生活質(zhì)量 使用肝膽腫瘤治療功能評定量表（functional assessment of cancer therapy-hepatobiliary，F(xiàn)ACT-hep）評估兩組患者治療前后的生活質(zhì)量，該量表包含生理、心理、社會、功能及癥狀5個領(lǐng)域，共計45個條目，各條目采用5級評分法，分值為0～4分：0分為沒有，1分為偶爾，2分為一般，3分為經(jīng)常，4分為滿意。FACT-hep總評分為各領(lǐng)域得分之和，分值越高，患者的生活質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者總有效率為92.50%（37/40），高于對照組的72.50%（29/40），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ=5.541，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者免疫功能各指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者CD3、CD4、CD4/CD8、NK細(xì)胞水平均升高，CD8水平均降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）；治療后，觀察組患者CD3、CD4、CD4/CD8、NK細(xì)胞水平均高于對照組，CD8水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療期間，觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為17.50%（7/40），低于對照組的40.00%（16/40），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=4.943，

P

＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.4 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者FACT-hep量表各領(lǐng)域評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者FACT-hep量表生理、心理、社會、功能及癥狀領(lǐng)域評分均較治療前升高，且觀察組患者生理、心理、社會、功能及癥狀領(lǐng)域評分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者FACT-hep量表評分的比較

3 討論

肝癌早期癥狀較隱匿，其病程發(fā)展迅速，可在數(shù)周內(nèi)發(fā)展為中晚期，可導(dǎo)致患者在數(shù)月內(nèi)死亡，嚴(yán)重威脅著人們的生命安全。肝癌傳統(tǒng)治療手段以外科手術(shù)切除為主，但由于患者多合并肝炎或肝硬化等病史，以及手術(shù)要求患者心肺功能良好、腫瘤無轉(zhuǎn)移等，因此仍有約80%患者無法及時進(jìn)行手術(shù)治療。對于此類肝癌患者，臨床常采取介入治療、放射治療及藥物治療等綜合治療方式，以延長患者生存時間。其中，藥物治療在保障較好臨床療效時，由于無需頻繁住院或手術(shù)，在家即可進(jìn)行，因此備受患者青睞。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者總有效率（92.50%）高于對照（72.50%），這與李高等研究結(jié)果相似，表明槐耳顆粒聯(lián)合索拉非尼較單藥治療晚期肝癌具有更好的臨床療效。分析原因認(rèn)為，索拉非尼可多靶向性治療腫瘤，可同時抑制腫瘤細(xì)胞中促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路中的RAF/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）途徑和腫瘤血管中酪氨酸激酶受體活性，具有雙重抗腫瘤作用。另外，槐耳顆粒主要由槐耳菌質(zhì)組成，槐耳菌質(zhì)富含多糖、蛋白質(zhì)、生物堿等多種有機(jī)成分及十余種礦物質(zhì)元素，槐耳顆粒由十余種有機(jī)成分組成，其中多糖蛋白具有抑制腫瘤活性作用，因此二者聯(lián)合用藥在控制晚期肝癌進(jìn)一步惡化的同時，更有助于改善肝區(qū)疼痛、腹脹及乏力等癥狀。

T淋巴細(xì)胞通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答，發(fā)揮殺傷腫瘤靶細(xì)胞的作用。其中，CD3、CD4、CD8、CD4/CD8水平變化與細(xì)胞免疫有著緊密聯(lián)系，常被視為反映機(jī)體功能的直接指標(biāo)。NK細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，在抗腫瘤、抗病毒感染及免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著不可替代的作用。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者CD3、CD4、CD4/CD8、NK細(xì)胞水平均高于對照組，CD8水平低于對照組，表明槐耳顆粒聯(lián)合索拉非尼較單藥治療更有助于提高晚期肝癌患者的免疫功能。晚期肝癌患者由于免疫功能紊亂，故T淋巴細(xì)胞水平低于健康人群。研究表明，槐耳顆?？纱龠M(jìn)T淋巴細(xì)胞分裂、增殖及分化，調(diào)整T細(xì)胞比例，增加細(xì)胞免疫應(yīng)答。另外，槐耳顆?？烧T導(dǎo)和產(chǎn)生α、γ干擾素，激活白細(xì)胞介素-2及NK細(xì)胞因子等，進(jìn)而促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)。因此，槐耳顆粒聯(lián)合索拉非尼相較于索拉非尼單藥治療，對晚期肝癌免疫功能的改善作用更顯著。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療期間觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率（17.50%）低于對照組（40.00%），這與唐亦非等研究結(jié)果相似，表明槐耳顆粒聯(lián)合索拉非尼相較于索拉非尼單藥治療，能有效減少晚期肝癌患者單藥不良反應(yīng)，具有較高用藥安全性。進(jìn)一步對比兩組生活質(zhì)量發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者生理、心理、社會、功能及癥狀領(lǐng)域評分均高于對照組，表明槐耳顆粒聯(lián)合索拉非尼相較于索拉非尼單藥治療，更有助于提升晚期肝癌患者生活質(zhì)量。這與二者聯(lián)合用藥對機(jī)體免疫功能改善能力增強(qiáng)，以及具有更高的藥物療效、安全性等有關(guān)。

綜上所述，槐耳顆粒聯(lián)合索拉非尼可顯著提高晚期肝癌臨床療效，改善患者免疫功能，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提升患者生活質(zhì)量。但本研究屬于回顧性研究，臨床觀察指標(biāo)有限，對于二者聯(lián)合用藥在晚期肝癌中的作用機(jī)制及臨床療效，還有待于前瞻性研究加以驗(yàn)證。