彭楠茜，陳波

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳腺外科，沈陽 110001

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率明顯上升。由于大部分乳腺癌是激素依賴性腫瘤，對(duì)于激素受體（hormone receptor，HR）陽性的乳腺癌患者，系統(tǒng)化的5年內(nèi)分泌治療可顯著降低復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)生存期。然而，這些患者在完成5年治療后，仍然存在較高的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其中約50%的患者5～10年出現(xiàn)復(fù)發(fā)。大量研究表明，將治療延長(zhǎng)至10年可以改善乳腺癌患者的預(yù)后，但必須考慮由于長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療引起的潛在不良反應(yīng)，如更年期癥狀、骨關(guān)節(jié)病、與他莫昔芬（tamoxifen，TAM）相關(guān)的肺栓塞和子宮內(nèi)膜癌以及與芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）相關(guān)的骨質(zhì)疏松性骨折。近年來有關(guān)HR陽性乳腺癌患者延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療的證據(jù)越來越多，但篩選出強(qiáng)化治療的優(yōu)勢(shì)獲益人群仍是探索的主題。亞群治療效果模式圖（subpopulation treatment effect pattern plot，STEPP）是一種風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，基于年齡、腫瘤分級(jí)、腫瘤直徑、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)及雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、Ki-67表達(dá)情況等臨床病理信息計(jì)算復(fù)合評(píng)分，用于篩選絕經(jīng)前具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，評(píng)分＞1.59分的患者為乳腺癌復(fù)發(fā)的中高危人群，可選擇5年卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）聯(lián)合AI治療。本研究探討基于臨床病理因素的STEPP分析能否指導(dǎo)絕經(jīng)后HR陽性乳腺癌患者的內(nèi)分泌延長(zhǎng)治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2004—2009年于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳腺外科診斷為原發(fā)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的絕經(jīng)后HR陽性乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)診斷明確；②隨訪資料完整；③年齡＞55歲（絕經(jīng)后定義為年齡＞55歲）；④已完成5年內(nèi)分泌治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整；②未檢測(cè)或未記錄ER、PR、Ki-67水平；③合并嚴(yán)重的心臟病、肺病、肝腎疾病、胃腸道疾病以及因其他原因死亡的患者；④5年內(nèi)分泌治療期間復(fù)發(fā)的患者。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入228例乳腺癌患者。

1.2 STEPP評(píng)分

STEPP評(píng)分是將年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤直徑、ER、PR、腫瘤分級(jí)、Ki-67表達(dá)等賦予一定的分值及權(quán)重，在此基礎(chǔ)上計(jì)算出患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。以STEPP評(píng)分=1.59分為cut-off值，將患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組（STEPP評(píng)分＞1.59分）和低風(fēng)險(xiǎn)組（STEPP評(píng)分≤1.59分）。

1.3 觀察指標(biāo)

將全部患者按照有無復(fù)發(fā)分為兩組（復(fù)發(fā)組和無復(fù)發(fā)組）。分析兩組患者的臨床特征，包括年齡、腫瘤分級(jí)、腫瘤直徑、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、ER、PR、Ki-67表達(dá)以及STEPP評(píng)分情況。研究終點(diǎn)是無病生存期（disease-free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）。隨訪時(shí)間為10年，末次隨訪日期為2019年12月31日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用

χ

檢驗(yàn)；采用Cox回歸模型分析乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)價(jià)STEPP分析對(duì)乳腺癌復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)效能；以

P

＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌患者復(fù)發(fā)影響因素的單因素分析

納入的228例乳腺癌患者中，無復(fù)發(fā)組166例，復(fù)發(fā)組62例，中位隨訪時(shí)間為113.2個(gè)月。單因素分析結(jié)果表明，年齡、ER水平、PR水平可能與乳腺癌患者復(fù)發(fā)無關(guān)（

P

＞0.05）。腫瘤分級(jí)、腫瘤直徑、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、Ki-67水平、STEPP評(píng)分可能與乳腺癌患者復(fù)發(fā)有關(guān)（

P

＜0.05）。（表1）

表1 乳腺癌患者復(fù)發(fā)影響因素的單因素分析（n=228）

2.2 乳腺癌患者復(fù)發(fā)影響因素的Cox多因素分析

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、STEPP評(píng)分均是乳腺癌患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素（

P

＜0.05）。（表2）

表2 乳腺癌患者復(fù)發(fā)影響因素的Cox多因素分析（n=228）

2.3 低風(fēng)險(xiǎn)組與高風(fēng)險(xiǎn)組患者預(yù)后的比較

228例乳腺癌患者中，依據(jù)STEPP評(píng)分（cut-off=1.59）分為高風(fēng)險(xiǎn)組（

n

=180）和低風(fēng)險(xiǎn)組（

n

=48）。以DFS、OS為研究終點(diǎn)繪制生存曲線，結(jié)果顯示，STEPP分析中，高風(fēng)險(xiǎn)組的DFS（HR=2.160，

P

=0.018）及OS（HR=1.797，

P

=0.021）均短于低風(fēng)險(xiǎn)組。（圖 1、圖 2）

圖1 低風(fēng)險(xiǎn)組（n=48）與高風(fēng)險(xiǎn)組（n=180）乳腺癌患者的無病生存曲線

圖2 低風(fēng)險(xiǎn)組（n=48）與高風(fēng)險(xiǎn)組（n=180）乳腺癌患者的總生存曲線

2.4 ROC曲線評(píng)價(jià)STEPP 分析對(duì)乳腺癌復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)效能

繪制STEPP分析預(yù)測(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)的ROC曲線，計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC）。結(jié)果顯示，STEPP分析的AUC為0.904（95%CI：0.855～0.954，

P

＜0.05），靈敏度為82.5%，特異度為87.7%，說明STEPP評(píng)分對(duì)乳腺癌復(fù)發(fā)具有良好的預(yù)測(cè)效能。（圖3）

圖3 STEPP 分析預(yù)測(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)的ROC曲線

3 討論

在過去的30年中，浸潤(rùn)性乳腺癌的發(fā)病率顯著增加，約80%的患者被診斷為HR陽性，并且絕大部分患者均給予5年輔助內(nèi)分泌治療。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，內(nèi)分泌治療5年后乳腺癌的復(fù)發(fā)率在5～10年中持續(xù)上升，而累積風(fēng)險(xiǎn)可能為10%～41%。BIG 1-98和 ATAC臨床研究已經(jīng)證實(shí)，對(duì)于復(fù)發(fā)高危患者，加強(qiáng)或延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療可能對(duì)生存有益，可增加治愈機(jī)會(huì)。此外，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建議，某些基因組分析對(duì)篩查術(shù)后0～10年高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者可能具有預(yù)后價(jià)值，包括21基因Oncotype Dx分析、70種基因的MammaPrint分析，PAM50分析、EPclin分析（12基因，EndoPredict）和乳腺癌復(fù)發(fā)指數(shù)。

疾病復(fù)發(fā)（局部或遠(yuǎn)處）對(duì)HR陽性乳腺癌患者的生存具有重要影響。因此，決定5年后延長(zhǎng)輔助內(nèi)分泌治療時(shí)需要在其益處與不良反應(yīng)之間取得平衡。在診斷時(shí)對(duì)所有患者的臨床病理特征進(jìn)行整合可以幫助醫(yī)療專業(yè)人員及患者認(rèn)識(shí)到HR陽性乳腺癌遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程度，并決定是否將治療延長(zhǎng)至10年，以及如果發(fā)生不良事件是否繼續(xù)治療。

本研究使用標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)并進(jìn)行了詳細(xì)的臨床隨訪。通常年齡＞55歲被認(rèn)為是絕經(jīng)后。根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)，本研究表明STEPP分析具有良好的預(yù)測(cè)絕經(jīng)后HR陽性乳腺癌遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的能力。另外，值得注意的是，更年期是一種復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)象，年齡作為單一指標(biāo)可能不足以清楚地定義更年期狀態(tài)，它不可避免地使最終結(jié)論產(chǎn)生誤差，可能需要進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

同時(shí)，本研究也具有一定的局限性。首先，本研究未納入化療信息，接受化療的患者相比未接受化療的患者在淋巴結(jié)受累程度、腫瘤大小、腫瘤分級(jí)及其他因素方面存在差異，可能影響預(yù)后。此外，人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌使用曲妥珠單抗治療可能會(huì)改善預(yù)后。

綜上所述，本研究證實(shí)STEPP分析對(duì)已完成5年內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)后HR陽性乳腺癌患者復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)是有效的，可建議STEPP評(píng)分＞1.59分的高?；颊哐娱L(zhǎng)內(nèi)分泌治療時(shí)間。希望STEPP分析可能是預(yù)測(cè)HR陽性乳腺癌患者長(zhǎng)期生存的工具，并且有必要進(jìn)行進(jìn)一步的大規(guī)模前瞻性研究，以評(píng)估其對(duì)臨床指導(dǎo)延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療的價(jià)值。