宋開(kāi)蓉，劉媛，陳思璐，楊永秀

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000

2甘肅省婦科腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蘭州 730000

3蘭州大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，蘭州 730000

1 PBK/TOPK的發(fā)現(xiàn)

Gaudet等首次通過(guò)酵母雙雜交技術(shù)篩選鑒定出一種可與果蠅腫瘤抑制蛋白DLG的人類同源物（the human homologue of the Drosophila Discslarge tumor suppressor protein，hDlg）分子PDZ結(jié)構(gòu)域相結(jié)合的新型蛋白激酶，命名為PDZ結(jié)合激酶（PDZ binding kinase，PBK）。經(jīng)測(cè)序發(fā)現(xiàn)，其與Abe等克隆并命名的淋巴細(xì)胞激活的殺傷T細(xì)胞源性蛋白激酶（T-LAK cell-originated protein kinase，TOPK）屬于同一分子，故統(tǒng)稱為PBK/TOPK。PBK/TOPK和促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MAPKK）的同源性很高，分子量約為40 kD，編碼322個(gè)氨基酸，含有所有蛋白激酶的特征性亞結(jié)構(gòu)域和鋅指結(jié)構(gòu)域，是MAPKK家族新成員。因PBK/TOPK缺失了一些對(duì)催化活性至關(guān)重要的氨基酸序列，故其本身無(wú)活性，需要某些氨基酸殘基[如蘇氨酸（threonine，Thr）-9、Thr-198）]被磷酸化后才能具備催化活性。

2 PBK/TOPK 在正常組織中的表達(dá)

在人類正常組織中，PBK/TOPK的表達(dá)及分布隨著生長(zhǎng)發(fā)育時(shí)間的變化而發(fā)生變化。在胎兒的肺、脾、腎、睪丸及腦組織中均可檢測(cè)到PBK/TOPK，而在成人正常組織中，PBK/TOPK主要在心肌、胰腺、睪丸、胎盤等部位被檢測(cè)到，尤其是胎盤。Fujibuchi等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在精子產(chǎn)生的過(guò)程中，PBK/TOPK僅在增殖旺盛的精母細(xì)胞中呈高表達(dá)，而在精原細(xì)胞和精子中呈陰性表達(dá)。然而，Dougherty等的研究顯示，PBK/TOPK不能在無(wú)增殖活動(dòng)的成熟神經(jīng)細(xì)胞中和處于靜止期的神經(jīng)干細(xì)胞中被檢測(cè)到，主要定位于存在神經(jīng)多能祖細(xì)胞等具有快速增殖能力的細(xì)胞的區(qū)域，如出生后早期的小腦顆粒層和成人的室管膜下區(qū)。上述研究表明，PBK/TOPK高表達(dá)于有增殖空間的組織中，提示與細(xì)胞增殖密切相關(guān)。

3 PBK/TOPK 與細(xì)胞有絲分裂

一項(xiàng)利用沉默RNA（silencing RNA，siRNA）技術(shù)敲除PBK/TOPK的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)PBK/TOPK的表達(dá)受到抑制時(shí)，紡錘體中央?yún)^(qū)出現(xiàn)變形和模糊，細(xì)胞質(zhì)移動(dòng)受阻，導(dǎo)致細(xì)胞周期推遲或停滯，說(shuō)明PBK/TOPK參與了紡錘體中間帶形成和細(xì)胞有絲分裂。PBK/TOPK在細(xì)胞有絲分裂期被磷酸化激活，于G期和M期的表達(dá)上調(diào)，此種變化與細(xì)胞周期蛋白B1（cyclin B1）一致，并通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1（cylcin-dependent kinase 1，CDK1）/cyclin B1復(fù)合體的表達(dá)，磷酸化多梳抑制復(fù)合物 1（polycomb repressive complexes 1，PRC1），加快細(xì)胞的有絲分裂。當(dāng)PBK/TOPK與抑癌因子p53的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（DNA-binding domain，DBD）相結(jié)合時(shí)，p53的表達(dá)量降低，下游細(xì)胞周期調(diào)控蛋白的功能受到抑制，導(dǎo)致異常有絲分裂的發(fā)生，進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤形成。

4 PBK/TOPK與惡性腫瘤

PBK/TOPK主要通過(guò)激活多條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路促進(jìn)多種細(xì)胞因子的分泌，引起機(jī)體內(nèi)一系列腫瘤基因或轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)量發(fā)生變化，參與調(diào)控細(xì)胞周期，提高腫瘤細(xì)胞的存活、增殖、侵襲、遷移及抗凋亡能力等，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展（圖1）。

圖1 PBK/TOPK 影響腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲及凋亡的作用機(jī)制

4.1 PBK/TOPK與呼吸系統(tǒng)腫瘤

Wang等發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌組織中高表達(dá)的PBK/TOPK與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，下調(diào)PBK/TOPK的表達(dá)可誘導(dǎo)大量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生，并激活p38絲裂原激活的蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）/c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信號(hào)通路，介導(dǎo)鼻咽癌細(xì)胞凋亡，抑制鼻咽癌細(xì)胞增殖和集落形成。PBK/TOPK可通過(guò)促進(jìn)磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）的表達(dá)，抑制人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（phosphatase and tensin homolog，PTEN）的表達(dá)，促進(jìn)下游蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）磷酸化，加快肺癌細(xì)胞遷移。肺腺癌細(xì)胞系中表達(dá)下調(diào)的腫瘤抑制因子微小RNA（microRNA，miRNA）-216b-3p可通過(guò)直接負(fù)調(diào)控PBK/TOPK的表達(dá)從而抑制肺腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。

4.2 PBK/TOPK與消化系統(tǒng)腫瘤

PBK/TOPK在口腔鱗狀細(xì)胞癌中過(guò)表達(dá)，而在人正常口腔黏膜中不能被檢測(cè)到，PBK/TOPK的高表達(dá)可能提示口腔癌患者的預(yù)后良好。有研究發(fā)現(xiàn)，PBK/TOPK可通過(guò)磷酸化Y盒結(jié)合蛋白1（Y box binding protein 1，YB1）激活 AKT/雷帕霉素靶蛋 白（mechanistictargetofrapamycin kinase，MTOR）/p70核糖體蛋白 S6激酶（p70 ribosomal protein S6 kinase，p70S6K）信號(hào)通路，促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞增殖；還可通過(guò)γ-catenin激活Src/糖原合酶激酶 3（glycogen synthase kinase 3，GSK3）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）信號(hào)通路從而參與食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過(guò)程。Ohashi等發(fā)現(xiàn)，PBK/TOPK 在胃癌細(xì)胞系及原發(fā)性胃癌標(biāo)本中均呈高表達(dá)，是胃癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。下調(diào)PBK/TOPK的表達(dá)可激活p53通路，從而抑制胃癌細(xì)胞的增殖；通過(guò)上調(diào)PTEN的表達(dá)可抑制胃癌細(xì)胞的侵襲和遷移。He等利用免疫組化及組織芯片等技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在大部分膽管癌細(xì)胞中高表達(dá)的PBK/TOPK在所有肝細(xì)胞肝癌中完全不表達(dá)，這一特性運(yùn)用于臨床將有助于膽管癌和肝細(xì)胞肝癌之間的鑒別；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PBK/TOPK與膽管癌患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）的刺激可上調(diào)PBK/TOPK的表達(dá)，影響細(xì)胞周期進(jìn)程，提示PBK/TOPK可能參與了EGF-表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）通路的活化。與之相悖的是，有研究發(fā)現(xiàn)，PBK/TOPK在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)明顯上調(diào)，通過(guò)沉默肝細(xì)胞癌細(xì)胞SMMC-7721中PBK/TOPK基因后發(fā)現(xiàn)，cyclin B1蛋白的降解速度明顯加快，腫瘤細(xì)胞的增殖能力明顯下降，AKT的磷酸化水平明顯降低，并由此推測(cè)PBK/TOPK可能通過(guò)激活PI3K/AKT信號(hào)通路促進(jìn)SMMC-7721細(xì)胞生長(zhǎng)。PBK/TOPK在肝細(xì)胞肝癌中表達(dá)的差異可能與標(biāo)本來(lái)源各異、實(shí)驗(yàn)方法及技術(shù)不同、樣本量較小等有關(guān)，有待進(jìn)一步探究。在結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞內(nèi)，ERK2與PBK/TOPK可相互磷酸化形成一個(gè)正反饋循環(huán)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。PBK/TOPK還可通過(guò)與抑癌因子p53的DBD結(jié)合，降低后者的表達(dá)量，起到促進(jìn)直腸癌細(xì)胞增殖、克隆并抑制凋亡的作用。另有研究表明，白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL8）可誘導(dǎo)PBK/TOPK的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)腸癌細(xì)胞系抵抗失巢凋亡，且PBK/TOPK高表達(dá)是結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良的標(biāo)志。一項(xiàng)基于組織芯片的回顧性分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，腸癌患者的預(yù)后還與PBK/TOPK的定位有關(guān)，其中，PBK/TOPK于細(xì)胞質(zhì)中低表達(dá)且于細(xì)胞核中不表達(dá)的腸癌患者，預(yù)后最差。

4.3 PBK/TOPK與泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤

在乳腺癌細(xì)胞MCF7（抗雌激素藥物敏感株）中，PBK/TOPK可激活P38，進(jìn)而磷酸化組蛋白H2AX，參與DNA損傷修復(fù)，提升細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性能，加快非貼壁依賴型乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)速度；在乳腺癌細(xì)胞T47D（抗雌激素藥物耐藥株）中，PBK/TOPK可通過(guò)調(diào)控PI3K/AKT/ERK1/ERK2信號(hào)通路提高腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲能力，并參與血管的生成，促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展。PBK/TOPK還可通過(guò)磷酸化組蛋白H3的Ser10、Leu-Gly-Asn重復(fù)富集蛋白/G蛋白信號(hào)調(diào)制器2（Leu-Gly-Asn repeat-enriched protein/G-protein signaling modulator 2，LGN/GPSM2）的 Thr450，影響細(xì)胞有絲分裂，進(jìn)而調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的增殖能力。Sun等研究發(fā)現(xiàn)，PBK/TOPK在前列腺癌中的表達(dá)量與腫瘤分級(jí)、腫瘤分期密切相關(guān)，即PBK/TOPK的表達(dá)水平越高，腫瘤級(jí)別越高，且PBK/TOPK在前列腺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)量比在前列腺癌原代癌細(xì)胞中更高，通過(guò)調(diào)節(jié)PBK/PTEN和ERK通路可促進(jìn)前列腺癌的轉(zhuǎn)移。另有報(bào)道稱，PBK/TOPK能激活β-catenin-TCF/LEF信號(hào)通路，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）2、MMP9的表達(dá)，故PBK/TOPK在發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移的前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)水平較高。膀胱癌組織中PBK/TOPK mRNA的表達(dá)水平明顯高于癌旁組織，有利于膀胱癌細(xì)胞BIU-87的增殖和遷移。Luo等發(fā)現(xiàn)，宮頸癌組織中PBK/TOPK的相對(duì)表達(dá)量明顯高于高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）組織，且與腫瘤直徑、分化程度、侵襲情況、轉(zhuǎn)移情況、組織學(xué)類型和臨床分期等有關(guān)，可能有助于高級(jí)別CIN與宮頸癌的鑒別診斷。

4.4 PBK/TOPK與血液系統(tǒng)腫瘤

惡性淋巴瘤組織中PBK/TOPK的陽(yáng)性表達(dá)率高于健康人淋巴結(jié)反應(yīng)性增生組織，而其表達(dá)情況在霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）與非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin lymphoma，NHL）之間無(wú)明顯差異，但在NHL中，高侵襲性淋巴瘤（如淋巴母細(xì)胞淋巴瘤）中PBK/TOPK的陽(yáng)性表達(dá)率高于惰性淋巴瘤（如成熟B細(xì)胞淋巴瘤），提示TOPK的表達(dá)水平可能與NHL的惡性程度呈正相關(guān)，根據(jù)PBK/TOPK的表達(dá)量可大致推測(cè)出NHL的病理類型。在惡性淋巴瘤中，原癌基因c-myc可調(diào)控E2F轉(zhuǎn)錄因子 1（E2F transcription factor 1，E2F1）的活性，上調(diào)TOPK的表達(dá)，說(shuō)明PBK/TOPK與惡性腫瘤細(xì)胞的增殖密切相關(guān)。

4.5 PBK/TOPK與其他惡性腫瘤

在惡性黑色素瘤細(xì)胞中，Zykova等研究發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的PBK/TOPK能夠促進(jìn)Ser-32處過(guò)氧化物還原酶1（peroxiredoxin 1，Prx1）的磷酸化，抑制惡性腫瘤細(xì)胞凋亡。Oh等發(fā)現(xiàn)在紫外線的刺激下，PBK可與JNK1相結(jié)合，導(dǎo)致PBK-JNK1-c-Jun信號(hào)通路被激活，進(jìn)而激活核轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1（activator protein-1，AP-1），誘導(dǎo)皮膚癌發(fā)生。TOPK與p53結(jié)合后可使抑癌基因p53失活，促進(jìn)纖維肉瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。尤文肉瘤中，當(dāng)抑制尤文肉瘤-友人白血病病毒整合1（Ewing sarcoma-friend leukemia integration 1，EWS-FLI1）異位融合后，PBK/TOPK的表達(dá)下調(diào)，可抑制細(xì)胞的增殖及聚集性生長(zhǎng)能力。另有研究表明，PBK/TOPK的mRNA和蛋白的表達(dá)水平在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中均升高，且與患者的生存期呈負(fù)相關(guān)。

5 PBK/TOPK與腫瘤耐藥

腫瘤耐藥是造成腫瘤化學(xué)治療失敗的主要原因，也是目前臨床上治療惡性腫瘤的最大障礙。PBK/TOPK參與腫瘤耐藥的形成，與腫瘤治療的有效性降低有關(guān)。

既往研究表明，在對(duì)EGFR治療耐藥和存在BRAF或KRAS突變的結(jié)腸癌患者中，高表達(dá)的PBK/TOPK參與EGFR治療的耐藥過(guò)程，而應(yīng)用TOPK抑制劑可使30%～40%的結(jié)腸癌患者獲益；在存在FMS樣酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3，F(xiàn)LT3）突變且FLT3抑制劑治療抵抗的急性髓細(xì)胞樣白血病患者中，抑制PBK/TOPK功能的靶向治療也可達(dá)到緩解病情的作用。PBK/TOPK可通過(guò)激活c-Jun S63和S73，提高AP-1的轉(zhuǎn)錄活性，提高AP-1靶基因CCND1和CDC2的表達(dá)水平，從而誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞對(duì)EGFR抑制劑吉非替尼產(chǎn)生耐藥性。過(guò)表達(dá)的PBK/TOPK可明顯降低奧沙利鉑的抗腫瘤作用，提示PBK/TOPK可能介導(dǎo)了結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑的耐藥性，而miRNA-216b-TOPK軸可能是治療大腸癌的重要分子藥物靶點(diǎn)。PBK/TOPK缺失可抑制G/M期檢查點(diǎn)的激活，促進(jìn)染色體畸變、多核和凋亡，可使肺癌、前列腺癌、宮頸癌、膀胱癌和喉癌等腫瘤細(xì)胞系特異性放射增敏。因此，PBK/TOPK的檢測(cè)可用于指導(dǎo)腫瘤患者術(shù)后輔助放化療。

6 PBK/TOPK抑制劑

PBK/TOPK抑制劑通過(guò)抑制PBK/TOPK的活性，阻斷PBK/TOPK下游信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。近年來(lái)，關(guān)于PBK/TOPK抑制劑在各種惡性腫瘤中的作用機(jī)制及臨床效果的研究取得明顯進(jìn)展。

6.1 針對(duì)PBK/TOPK結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)合成的化合物

Kim等首次提取出能抑制PBK/TOPK蛋白活性的合成化合物，其中，HI-TOPK-032可顯著上調(diào)p53的表達(dá)，提高caspase 7、CDC2、多腺苷二磷酸核糖聚合酶 [poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]等在細(xì)胞中的磷酸化水平，并明顯降低PBK/TOPK下游分子ERK、核糖體S6激酶（ribosomal S6 kinase，RSK）的磷酸化水平，有效促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。該抑制劑尚未應(yīng)用于臨床，但在小鼠移植瘤模型實(shí)驗(yàn)中暫未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。Matsuo等發(fā)現(xiàn)了OTS514和OTS964兩種藥物，這兩種藥物可能會(huì)造成嚴(yán)重的造血功能障礙，但其脂質(zhì)體形式抑制劑基本無(wú)毒性。兩者可抑制肺癌細(xì)胞A549、乳腺癌細(xì)胞LU-99以及原代卵巢癌細(xì)胞和小鼠卵巢癌移植瘤模型的生長(zhǎng)，還可協(xié)同母體胚胎亮氨酸拉鏈蛋白激酶（maternal embryonic leucine zipper kinase，MELK）抑制劑誘導(dǎo)腎腫瘤細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，OTS514還能上調(diào)FOXO3及其轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn) CDKN1A（P21）和 CDKN1B（P27）的表達(dá)，誘導(dǎo)人骨髓瘤細(xì)胞系凋亡。

6.2 臨床發(fā)現(xiàn)的TOPK抑制活性藥物

降血脂藥物阿托伐他汀可通過(guò)抑制甲羥戊酸途徑和香葉酰化，失活Yes相關(guān)蛋白（Yes-associated protein，YAP）信號(hào)通路，下調(diào)PBK的表達(dá)，從而抑制雌激素受體（ER）陰性表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的增殖，對(duì)ER陽(yáng)性表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞MCF7的增殖無(wú)明顯影響?？股仡^孢拉定也可作為PBK/TOPK的抑制劑，以時(shí)間、劑量依賴的方式抑制下游分子p38、JNK、ERK1/2和核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）p65等的磷酸化，下調(diào)第139位絲氨酸磷酸化的組蛋白H2AX（the phosphorylation of histone H2AX at Ser 139，γ-H2AX）基因的表達(dá)，抑制白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）與腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性因子的分泌，可用于治療紫外線引起的皮膚疾病，如日光性皮炎、銀屑病、惡性黑色素瘤和基底細(xì)胞癌等。臨床上，用于胃食管反流病、消化性潰瘍的泮托拉唑也是一種PBK/TOPK抑制劑，能抑制結(jié)直腸腫瘤的生長(zhǎng)。Zheng等推測(cè)其他質(zhì)子泵抑制劑類藥物也可能具有此抗腫瘤活性，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，艾普拉唑可以有效抑制TOPK下游分子的活性，明顯減低組蛋白H3的磷酸化，起到抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。上述幾種藥物運(yùn)用于臨床多年，其不良反應(yīng)已研究得較為透徹，對(duì)于藥品開(kāi)發(fā)，不僅降低了成本，還節(jié)省了時(shí)間?？捎米髂行员茉兴幍亩喾踊衔锩薹右部擅黠@抑制PBK/TOPK磷酸化，誘導(dǎo)白血病HL-60細(xì)胞分化，雖然使用棉酚后可能會(huì)出現(xiàn)低鉀血癥、肝功能損害等不良反應(yīng)，但相較于白血病，這些不良反應(yīng)更易治療。

6.3 從自然界直接提取的PBK/TOPK抑制劑

咖啡中富含的酚類植物化學(xué)物質(zhì)（如咖啡酸、綠原酸）能夠以三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）非競(jìng)爭(zhēng)性的方式與PBK/TOPK相互作用，抑制其活性，從而抑制結(jié)腸癌發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移。無(wú)毒化合物巖藻多糖（fucoidan）能抑制TOPK/ERK1/ERK2/絲裂原和應(yīng)激激活蛋白激酶1（mitogen-and stress-activated protein kinase 1，MSK1）信號(hào)通路的激活，抑制EGF誘導(dǎo)的細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。從甘草中提取的甘草香豆素可下調(diào)PBK/TOPK的磷酸化水平，從而激活p53，抑制肝癌細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡。姜黃素和人參皂苷Rh2可與PBK/TOPK直接結(jié)合，以劑量依賴的方式降低PBK/TOPK下游信號(hào)因子ERK1/2和H3的磷酸化水平，誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116凋亡。芍藥醇能以濃度依賴的方式靶向抑制PBK/TOPK，減少日光性皮炎的發(fā)生。黃芩苷在體內(nèi)外均可通過(guò)直接與PBK/TOPK結(jié)合抑制TOPK的活性，降低肺癌細(xì)胞的增殖速度。越來(lái)越多的中藥成分被發(fā)現(xiàn)具有抑制PBK/TOPK活性的作用，在今后的研究中，中國(guó)學(xué)者應(yīng)利用本國(guó)優(yōu)勢(shì)，大力開(kāi)發(fā)傳統(tǒng)中草藥的醫(yī)用價(jià)值。

由于胎兒體內(nèi)也存在大量PBK/TOPK，因此，PBK/TOPK抑制劑不能應(yīng)用于妊娠期婦女。另有研究發(fā)現(xiàn)，在局部缺血或再灌注損傷的腦組織、心肌細(xì)胞及腎臟中，PBK/TOPK可發(fā)揮抗炎、抗氧化等作用，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，修復(fù)心肌，并通過(guò)激活TOPK-PTEN-AKT信號(hào)通路保護(hù)腎臟，提示PBK/TOPK可能是臨床治療缺血再灌注損傷的潛在治療靶點(diǎn)，而患有缺血或再灌注損傷的腫瘤患者應(yīng)禁用其靶向抑制劑。

7 小結(jié)與展望

隨著對(duì)PBK/TOPK介導(dǎo)的信號(hào)通路及其影響的細(xì)胞因子的不斷研究，調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、存活、侵襲、轉(zhuǎn)移、抵抗凋亡及耐藥形成等方面的機(jī)制逐漸清晰，但在部分腫瘤中的作用機(jī)制仍不十分明確，有待進(jìn)一步探索。PBK/TOPK抑制劑能夠特異性結(jié)合PBK/TOPK，目前，有關(guān)PBK/TOPK抑制劑的研究相對(duì)較多，且在細(xì)胞株和移植瘤動(dòng)物模型試驗(yàn)中顯示出了良好的抗腫瘤效應(yīng)，在腫瘤靶向治療方面具有很好的臨床價(jià)值和應(yīng)用前景。然而，PBK/TOPK抑制劑的開(kāi)發(fā)大多還處于臨床前研究階段或臨床試驗(yàn)階段，并未真正應(yīng)用于臨床腫瘤治療領(lǐng)域。盡管如此，PBK/TOPK的重要作用是有目共睹的，相信越來(lái)越多的特異性PBK/TOPK抑制劑將會(huì)被應(yīng)用于腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究中，為腫瘤患者及家庭帶來(lái)新的希望。