趙世嬌 門 慧 王 瑩 李施新 閆 羽 代玲玲 陳寶鑫 金香蘭▲

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腦病二科，北京 100078

卒中后認(rèn)知障礙是指卒中發(fā)生后6 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)達(dá)到認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一系列綜合征，包括從卒中后認(rèn)知障礙非癡呆至卒中后癡呆的不同程度的認(rèn)知障礙[1]。近年來研究顯示，卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)病率較高，在發(fā)病后6 個(gè)月內(nèi)卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)病率可能高達(dá)52%。有研究報(bào)道認(rèn)為卒中后認(rèn)知障礙的患病率為25%～81%，嚴(yán)重影響患者的功能預(yù)后及生活質(zhì)量[2-4]。對于輕型急性缺血性卒中患者，因其軀體功能障礙癥狀輕微，認(rèn)知障礙容易被忽視，特別是在卒中急性期，患者及醫(yī)務(wù)人員工作重點(diǎn)多數(shù)集中在軀體癥狀的恢復(fù)，往往會忽視卒中引起的認(rèn)知障礙[5-6]。因此，在輕型急性缺血性卒中患者中對認(rèn)知功能進(jìn)行篩查，尋找可能引起認(rèn)知障礙的預(yù)測因子，將對臨床有更好的指導(dǎo)意義。為此，本研究設(shè)計(jì)回顧性病例對照研究以進(jìn)行分析探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年1 月—2018 年9 月北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腦病科住院的84 例輕型急性缺血性卒中患者，其中男62 例，女22 例，平均年齡（61.95±10.59）歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

急性缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2018 年版《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[7]。輕型缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》[8]。血管性認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2019 年版《中國血管性認(rèn)知障礙診治指南》[9]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合急性缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分≤5 分；③發(fā)病時(shí)間≤72 h；④年齡≥18 歲；⑤意識清楚，有足夠的視覺、聽覺能力，可配合神經(jīng)心理學(xué)測評；⑥腎功能正常[內(nèi)生肌酐清除率≥80 mL/（min·1.73 m2）] 。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①急性缺血性卒中發(fā)病前已診斷有認(rèn)知障礙或癡呆；②腦白質(zhì)病變Fazekas 評分≥2 級；③存在其他可引起認(rèn)知損害的腦血管疾?。ㄈ纾耗X靜脈竇血栓形成、腦動靜脈畸形等）及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如：帕金森病、多系統(tǒng)萎縮、癲癇、腫瘤、顱內(nèi)感染等）；④存在可引起認(rèn)知損害的非神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如甲狀腺功能減低、維生素B12或葉酸缺乏、梅毒、艾滋病等）；⑤入院后至認(rèn)知功能測評期間有卒中進(jìn)展加重且NIHSS 評分＞5 分；⑥短暫性腦缺血發(fā)作或腦出血；⑦有其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，如心功能衰竭、呼吸衰竭、嚴(yán)重肝腎功能不全等；⑧確診為抑郁癥或漢密爾頓抑郁量表評分≥17 分；⑨合并精神疾病或溝通交流障礙。

1.5 分組

根據(jù)中國卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識推薦[1]，采用蒙特利爾認(rèn)知評估（MoCA）量表評價(jià)認(rèn)知功能。所有入組病例均在發(fā)病第10～14 天由經(jīng)過培訓(xùn)的心理測評師完成MoCA 量表測評，以26 分為截?cái)嘀担ㄊ芙逃晗蕖?2 年者加1 分，以校正文化程度的偏倚[10]），分為無認(rèn)知障礙組30 例（MoCA 評分≥26 分）和認(rèn)知障礙組54 例（MoCA 評分＜26 分）。

1.6 方法

所有病例均在入院第2 天采集空腹肘靜脈血測定生化指標(biāo)，入院3 d 內(nèi)使用1.5T 或3.0T 磁共振儀完成頭顱磁共振檢查，以確定梗死灶的位置及數(shù)目，其中梗死灶位置包括關(guān)鍵部位梗死[11]（如額葉、顳葉、枕葉、海馬、內(nèi)囊、丘腦、穹隆和尾狀核）和非關(guān)鍵部位梗死（除外上述關(guān)鍵部位的梗死），梗死灶數(shù)目分為單個(gè)梗死灶和多發(fā)梗死灶。記錄并分析患者的一般人口學(xué)指標(biāo)（年齡、性別、文化程度）、既往史（高血壓病、糖尿病、高脂血癥、既往卒中史）、吸煙（一生中連續(xù)或累積吸煙6 個(gè)月或以上者）、飲酒（每日飲酒1.3 g 以上）、生化指標(biāo)[血清同型半胱氨酸（Hcy）、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、三酰甘油、空腹血糖] 、及梗死位置和數(shù)目等信息。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，偏態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）] 表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)。影響因素采用logistic回歸分析。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料比較

認(rèn)知障礙組年齡高于無認(rèn)知障礙組，文化程度低于無認(rèn)知障礙組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；兩組在性別、既往史、腦白質(zhì)脫髓鞘、梗死位置及數(shù)目、吸煙、飲酒方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

2.2 兩組生化指標(biāo)比較

認(rèn)知障礙組血清Hcy 水平高于無認(rèn)知障礙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；兩組總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、三酰甘油、空腹血糖比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

2.3 多因素logistic 回歸分析

以是否發(fā)生認(rèn)知障礙為因變量，賦值：無認(rèn)知障礙=0，認(rèn)知障礙=1，以上述單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量（年齡、血清Hcy 為連續(xù)變量，文化程度為等級變量，賦值如下：小學(xué)及以下=1，初中=2，高中=3，大專及以上=4），建立多因素logistic回歸分析模型，引入水準(zhǔn)為0.05，剔除水準(zhǔn)為0.1，采用向后-條件逐步回歸法進(jìn)行自變量的選擇和剔除。結(jié)果顯示，模型納入的3 個(gè)因素均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），年齡升高（OR ＞1，P ＜0.05）、血清Hcy 升高（OR ＞1，P ＜0.05）是輕型急性缺血性卒中患者發(fā)生認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高文化程度（OR ＜1，P ＜0.05）是其獨(dú)立保護(hù)因素。見表3。

表1 兩組一般臨床資料比較

表2 兩組生化指標(biāo)比較

表3 輕型急性缺血性卒中患者發(fā)生認(rèn)知障礙影響因素的多因素logistic 回歸分析

3 討論

輕型急性缺血性卒中是以癥狀輕微為特點(diǎn)的疾病，屬于非致殘性缺血性腦血管病，在缺血性卒中人群中占46.4%，具有卒中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[8]。近年來隨著卒中病死率的下降，對卒中后認(rèn)知障礙的研究逐漸增多，而輕型急性缺血性卒中患者由于癥狀輕微、隨訪較少、住院時(shí)間短等多種因素存在，其認(rèn)知障礙往往容易被忽視[12-13]。研究表明，輕型卒中或短暫性腦缺血發(fā)作后出現(xiàn)認(rèn)知功能下降和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)將增加4 倍，且3 年后與健康者比較，會出現(xiàn)更高的腦萎縮率，嚴(yán)重影響患者的日常活動，并給社會帶來沉重負(fù)擔(dān)[14-15]。因此，找到臨床早期預(yù)測因子，對高危人群進(jìn)行早期篩查及隨訪觀察，將對積極預(yù)防卒中后認(rèn)知障礙具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，血清Hcy 水平升高是輕型急性缺血性卒中患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與既往研究結(jié)果一致[16-19]。Hcy 是一種含巰基的氨基酸，是甲硫氨酸和半胱氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物，在甲基化循環(huán)中起著關(guān)鍵作用。體內(nèi)Hcy 代謝過程和因素的不平衡會導(dǎo)致高Hcy 血癥，如葉酸、維生素B6和維生素B12的營養(yǎng)缺乏、腎功能下降等，均可引起血清Hcy 水平升高[20]。目前，關(guān)于Hcy 與卒中后認(rèn)知障礙相關(guān)關(guān)系的具體機(jī)制尚未完全闡明，有研究[21-24]認(rèn)為，Hcy 升高可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致動脈粥樣硬化，誘發(fā)和加重各種腦血管病及其并發(fā)癥，引起認(rèn)知功能下降；另外，Hcy 對神經(jīng)元具有細(xì)胞毒性作用，可直接損傷神經(jīng)元；高濃度Hcy 也可通過增強(qiáng)β 淀粉樣蛋白變性和促進(jìn)谷氨酸生成，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元凋亡，使患者認(rèn)知功能減退。本研究中認(rèn)知障礙組患者血清Hcy 水平明顯升高，可能通過介導(dǎo)上述機(jī)制引起患者認(rèn)知功能障礙。

本研究還顯示，年齡及文化程度是輕型急性缺血性卒中后認(rèn)知障礙的獨(dú)立影響因素，年齡越大、文化程度越低者，卒中后發(fā)生認(rèn)知損害的風(fēng)險(xiǎn)越高。既往研究表明[25-26]，40～79 歲的缺血性卒中患者隨著年齡增長，血管性認(rèn)知障礙的發(fā)生率也逐漸增加，年齡是卒中后認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，考慮其機(jī)制可能為年齡越大，腦萎縮越明顯，大腦皮質(zhì)的細(xì)胞也相應(yīng)減少，導(dǎo)致各種高級運(yùn)動及認(rèn)知功能受損。另外，文化程度低者更多地從事體力勞動或簡單的工作，認(rèn)知障礙的發(fā)生率要高于腦力勞動者，因此高文化程度是認(rèn)知功能的獨(dú)立保護(hù)因素，其可以增加顳頂部的腦血流量，從而減少癡呆的發(fā)生[27-28]。本文結(jié)果與既往研究結(jié)論一致[29]，故對于高齡且低文化程度的輕型急性缺血性卒中患者進(jìn)行認(rèn)知評估及隨訪觀察，將有利于積極預(yù)防及早期識別卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生。

綜上所述，年齡、文化程度及血清Hcy 水平是輕型急性缺血性卒中患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的獨(dú)立影響因素，在卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生中發(fā)揮著重要的作用。對于輕型急性缺血性卒中患者，尤其是伴有高齡和低文化程度者，在發(fā)病早期監(jiān)測血清Hcy 水平可能對于認(rèn)知功能障礙的預(yù)測具有一定的臨床意義。但本研究尚有不足之處，如樣本量較少，未對患者的認(rèn)知功能情況及血清Hcy 水平進(jìn)行長期隨訪觀察，有待后續(xù)多中心、大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。