程軍濤 李芳 高源

目前冠脈搭橋術(shù)是臨床治療冠心病冠脈狹窄主要手段之一。但隨冠脈搭橋術(shù)開展時間延長及病例積累，發(fā)現(xiàn)有一部分患者術(shù)后因橋血管狹窄閉塞再發(fā)生心肌缺血癥狀［1-2］。侵入性冠狀動脈造影是評價冠脈搭橋術(shù)術(shù)后血管通暢性金標(biāo)準(zhǔn)，但其僅能對當(dāng)前血管狀態(tài)進(jìn)行評估，無法提供預(yù)后病情轉(zhuǎn)歸參考信息。血栓前體蛋白（Thrombus precursor protein，TPP）已被證實是凝血活化特異性指標(biāo)；纖維蛋白單體（Fibrin monomer，F(xiàn)M）是凝血酶作用下，纖維蛋白原釋放纖維蛋白肽A，B 形成的一種活性蛋白，其對預(yù)測血栓形成具有一定價值［3］；此外，C 反應(yīng)蛋白（Creactive protein，CRP）所代表炎性反應(yīng)及高密度脂蛋白膽固醇（High density liptein cholesterol，HDL-C）異常表達(dá)亦與冠脈血管壁粥樣硬化及血栓形成關(guān)系密切［4］。上述指標(biāo)可從細(xì)胞水平反應(yīng)機(jī)體凝血狀態(tài)，但其與冠脈搭橋術(shù)后左室射血分?jǐn)?shù)（Left ventricular ejection fraction，LVEF）及預(yù)后預(yù)測價值如何鮮見報道，本研究首次對此探究，旨在為臨床完善橋內(nèi)血栓形成預(yù)測機(jī)制提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2019年12月本院收治的468 例冠脈搭橋術(shù)患者，術(shù)后1 個月內(nèi)根據(jù)癥狀及冠脈造影診斷是否有橋內(nèi)血栓形成分為觀察組（n=31，有橋內(nèi)血栓）、對照組（n=437，無橋內(nèi)血栓）。納入標(biāo)準(zhǔn)：明確冠心病心絞痛史［5］；藥物治療效果不佳，均采用冠脈搭橋術(shù)治療；所有患者及家屬知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴血液系統(tǒng)疾病者；合并惡性腫瘤疾病者；有肝腎功能缺陷者；存在免疫系統(tǒng)疾病者；甲狀腺功能異常者。

1.2 方法

①冠脈搭橋術(shù)［6］：常規(guī)胸骨正中開胸入路，取左乳內(nèi)動脈、大隱靜脈或橈動脈進(jìn)行冠脈搭橋術(shù)，術(shù)中結(jié)合患者靶血管、心功能等情況選取常規(guī)體外循環(huán)冠脈搭橋術(shù)或非體外循環(huán)冠脈搭橋術(shù)，拔除動脈鞘管后1 h 予以低分子肝素0.4 mL（皮下注射），1 次/d，連續(xù)給藥3 d；術(shù)后常規(guī)指導(dǎo)雙聯(lián)抗血小板治療。②相關(guān)指標(biāo)檢測方法：術(shù)前、術(shù)后1、7 d晨空腹，采用非抗凝真空管抽取肘靜脈血2 mL，離心（半徑10 cm，轉(zhuǎn)速3 500 r/min，時間10 min），采集上層血清，采用上海臻科生物科技有限公司TPP酶聯(lián)免疫試劑盒測TPP 水平，采用北京百萊博科技有限公司FM 免疫比濁法試劑盒測FM 水平，基蛋生物科技股份有限公司CRP 免疫透射比濁法試劑盒測CRP 水平，上海復(fù)星長征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司HDL-C 酶聯(lián)免疫試劑盒測HDL-C 水平；LVEF 檢測采用邁瑞DC-N2S 型彩色多普勒超聲檢查。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 19.0 處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以（±s）描述，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；Pearson、Logistic 回歸方程分析變量間關(guān)系；受試者工作特征曲線（ROC）分析預(yù)測效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

觀察組與對照組糖尿病、HDL-C 降低分布比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組TPP、FM、CRP/HDL-C、LVEF 比較

兩組TPP、FM、CRP/HDL-C、LVEF 術(shù)前對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與術(shù)前相比，兩組術(shù)后1、7 d TPP、FM 均顯著降低，術(shù)后1 d CRP/HDL-C、LVEF 均顯著升高，對照組術(shù)后7 d TPP、FM、CRP/HDL-C 低于術(shù)后1 d，觀察組術(shù)后7 d TPP、FM、CRP/HDL-C 則高于術(shù)后1 d（P＜0.05）；觀察組術(shù)后1、7 d TPP、FM、CRP/HDL-C 高于對照組，LVEF 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組臨床資料對比［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical data between the two groups［n（%），（±s）］

表1 兩組臨床資料對比［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical data between the two groups［n（%），（±s）］

資料年齡(歲)性別（男/女）體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）飲酒史吸煙史既往史糖尿病高血壓總膽固醇升高甘油三酯升高低密度脂蛋白升高HDL-C 降低冠脈搭橋術(shù)時機(jī)急診擇期移植血管大隱靜脈橋左乳內(nèi)動脈橋橈動脈橋冠脈病變數(shù)量單支雙支多支觀察組（n=31）60.84±10.03 16/15 24.15±2.24 26（83.87）14（45.16）對照組（n=437）61.52±11.28 224/213 24.06±1.97 371（84.90）192（43.94）9（29.03）4（12.90）12（38.71）10（32.26）8（25.81）6（19.35）43（9.84）50（11.44）175（40.05）135（30.89）116（26.54）27（6.18）t/χ2/值0.327 0.002 0.244 0.011 0.018 8.940 0.002 0.022 0.025 0.008 5.789 P 值0.744 0.970 0.808 0.916 0.894 0.003 0.964 0.883 0.874 0.928 0.016 10（32.26）21（67.74）23（74.19）9（29.03）5（16.13）134（30.66）303（69.34）327（74.83）122（27.92）65（14.87）0.035 0.853 0.006 0.018 0.005 0.937 0.894 0.943 5（16.13）12（38.71）14（45.16）65（14.87）170（38.90）202（46.22）0.147 0.883

2.3 TPP、FM、CRP/HDL-C 與LVEF 的關(guān)系

采Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果：術(shù)后1 d TPP（r=-0.585，P＜0.001）、FM（r=-0.578，P＜0.001）、CRP/HDL-C（r=-0.588，P＜0.001）與術(shù)后1 d LVEF 呈負(fù)相關(guān)，術(shù)后7 d TPP（r=-0.594，P＜0.001）、FM（r=-0.577，P＜0.001）、CRP/HDL-C（r=-0.541，P＜0.001）與術(shù)后7 d LVEF 呈負(fù)相關(guān)。見圖1。

2.4 橋內(nèi)血栓形成的Logistic 回歸方程多因素分析

非條件Logistic 回歸模型，以橋內(nèi)血栓是否形成為因變量，賦值0=無血栓，1=有血栓，納入糖尿病、HDL-C 降低、術(shù)后1、7 d TPP、FM、CRP/HDL-C 作為自變量，將術(shù)后1、7 d TPP、FM、CRP/HDL-C 連續(xù)變量，參考兩組總均值分層，轉(zhuǎn)化為二分類變量。結(jié)果顯示，糖尿病、HDL-C 降低、術(shù)后1、7 d TPP、FM、CRP/HDL-C均與橋內(nèi)血栓形成相關(guān)（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組TPP、FM、CRP/HDL-C、LVEF術(shù)前對比結(jié)果（±s）Table 2 Comparison of TPP，F(xiàn)M，CRP/HDL-C，LVEF between the two groups（±s）

表2 兩組TPP、FM、CRP/HDL-C、LVEF術(shù)前對比結(jié)果（±s）Table 2 Comparison of TPP，F(xiàn)M，CRP/HDL-C，LVEF between the two groups（±s）

指標(biāo)TPP（mg/L）例數(shù)31 437 FM（mg/L）31 437 CRP/HDL-C（mg/mmoL）31 437 LVEF（%）組別觀察組對照組t 值P 值觀察組對照組t 值P 值觀察組對照組t 值P 值觀察組對照組t 值P 值31 437術(shù)前18.16±5.05 17.89±4.92 0.295 0.768 19.86±4.19 20.03±5.26 0.176 0.860 7.97±2.34 8.05±2.57 0.168 0.866 44.62±5.17 45.03±4.85 0.453 0.651術(shù)后1 d 13.14±3.06 10.35±2.59 5.723＜0.001 10.14±2.50 8.66±1.99 3.929＜0.001 12.68±1.95 10.45±2.06 5.844＜0.001 46.22±4.98 49.16±3.57 4.273＜0.001術(shù)后7 d 14.05±2.77 4.89±1.02 40.684＜0.001 11.84±2.13 5.11±1.04 31.708＜0.001 14.59±2.11 6.81±2.24 18.755＜0.001 55.05±5.14 58.77±5.03 3.973＜0.001

2.5 預(yù)測橋內(nèi)血栓形成的價值

繪制ROC 曲線，結(jié)果顯示術(shù)后7 d TPP、FM、CRP/HDL-C 預(yù)測橋內(nèi)血栓形成的AUC 大于對應(yīng)指標(biāo)術(shù)后1 d 的AUC，且術(shù)后7 d TPP、FM、CRP/HDL-C 預(yù)測橋內(nèi)血栓形成的AUC。見表4。

3 討論

近年受飲食、生活方式改變等諸多因素影響，冠心病發(fā)病人數(shù)顯著增加［7］。冠脈搭橋術(shù)是冠心病主要治療手段之一，盡管能快速、直接改善心肌缺血缺氧狀態(tài)，但并未有效消除冠脈狹窄誘發(fā)因素。

近年不斷有研究指出，冠心病患者冠脈搭橋術(shù)后病情轉(zhuǎn)歸與不良生活習(xí)慣、血脂水平異常等因素有關(guān)［8］。本研究除不良生活習(xí)慣、移植血管等因素外，HDL-C 降低分布、TPP、FM、CRP/HDL-C、LVEF 均有顯著差異，客觀證實橋內(nèi)血栓形是多影響、多過程互相作用的結(jié)果有研究表明，在心肌損傷時，TPP 峰值較同類標(biāo)記物早2～4 h［9］。本研究結(jié)果提示其可能參與橋內(nèi)血栓形成的發(fā)生發(fā)展過程。FM 是一種凝血活性蛋白，正常情況人外周血內(nèi)幾乎無FM 存在，但凝血系統(tǒng)被激活后，在凝血酶作用下可迅速生成FM，且其水平變化與凝血活性強(qiáng)度呈正相關(guān)［10］。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后兩組血清FM 水平均降低，可能與應(yīng)用肝素及雙聯(lián)抗有關(guān)，但觀察組術(shù)后7 d 仍呈升高趨勢，證實術(shù)后橋內(nèi)血栓形成患者可能存在高凝持續(xù)狀態(tài)，單純雙聯(lián)抗輔助治療難達(dá)預(yù)期效果。

圖1 相關(guān)指標(biāo)與LVEF 的關(guān)系Figure 1 The relationship between related indicators and LVEF

血栓形成與機(jī)體凝血、炎癥反應(yīng)等多個病理生理過程有關(guān)，故，目前重在探尋綜合性指標(biāo)以提升評估效能［11］。CRP 是重要促炎因子，作為急性期炎性標(biāo)志物反應(yīng)性蛋白是心血管事件重要預(yù)測因子，亦是致冠脈管腔閉塞及橋內(nèi)血栓形成的因子，并介導(dǎo)多種血栓形成相關(guān)因子表達(dá)，而HDL-C可通過抗感染、抗血栓、抗氧化、逆向轉(zhuǎn)運膽固醇及血管內(nèi)皮保護(hù)等多種機(jī)制發(fā)揮抗冠脈血管病變的作用?；谏鲜鲅芯浚狙芯繉RP/HDL-C 作為創(chuàng)新指標(biāo)以綜合評價冠脈搭橋術(shù)后患者外周血CRP、HDL-C 水平變化，其在基層社區(qū)醫(yī)院亦具有可操作性強(qiáng)、獲取簡便等特征，有助于提升臨床醫(yī)師對患者病情評估準(zhǔn)確性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后對照組CRP/HDL-C 表現(xiàn)一過性升高，而觀察組呈持續(xù)升高狀態(tài)，分析主要是因HDL-C 作為抗動脈粥樣硬化脂蛋白，隨細(xì)胞膜上膽固醇積蓄，其呈持續(xù)消耗性降低狀態(tài)，而CRP 作為炎性因子受血脂代謝異常氧化應(yīng)激等因素激活機(jī)體炎癥反應(yīng)影響，水平持續(xù)升高，同時可加劇機(jī)體凝血活性，降低血液流動性，繼而影響心肌血氧供給［12］。術(shù)后7 d TPP、FM、CRP/HDL-C 預(yù)測橋內(nèi)血栓形成的AUC 均大于0.800，有一定的預(yù)測價值。但本研究所選病例中有橋內(nèi)血栓者樣本量較少，術(shù)后7 d TPP、FM、CRP/HDL-C 對冠脈搭橋術(shù)后橋內(nèi)血栓形成的預(yù)測價值是否具有典型代表性，仍需繼續(xù)探究。

綜上可知，TPP、FM、CRP/HDL-C 異常是冠脈搭橋術(shù)后橋內(nèi)血栓形成的獨立危險因素，且術(shù)后不同時間其水平變化與心功能關(guān)系密切，對橋內(nèi)血栓形成具有一定預(yù)測價值。

表3 影響因素分析Table 3 Logistic regression equation analysis of factors affecting intra-bridge thrombosis

表4 ROC 分析結(jié)果Table 4 ROC analysis results