邸鈺蓉，馮英娜，楊大鴻，侯玉立

本研究?jī)r(jià)值：

（1）本研究為首次多方面比較和評(píng)價(jià)不同他汀類藥物（簡(jiǎn)稱他?。?duì)肝功能影響的網(wǎng)絡(luò)Meta分析，且納入研究及例數(shù)較多。（2）本研究納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）為隨機(jī)分組，且排除了開(kāi)放性標(biāo)簽的研究，可減少選擇偏倚并提高結(jié)果的可靠性。（3）使用累積排序曲線（SUCRA）檢測(cè)7種干預(yù)措施之間的細(xì)微差異。（4）不一致性檢驗(yàn)沒(méi)有顯示實(shí)質(zhì)性的不一致。

本研究局限性：

（1）納入人群包括全部使用他汀的患者，患者自身病情、聯(lián)合用藥等混雜因素較多，可能影響研究結(jié)果。（2）納入的一些RCTs的隨訪時(shí)間較短，可能不能很好地體現(xiàn)他汀對(duì)肝功能的長(zhǎng)期影響。（3）查找文獻(xiàn)時(shí)找到一篇關(guān)于氟伐他汀合格的文獻(xiàn)，但因納入后95%CI較大，故舍棄，未能進(jìn)行氟伐他汀與安慰劑及其他他汀的比較。

他汀類藥物（簡(jiǎn)稱他?。┦悄壳白顬槌Ｓ玫乃幬镏唬?-2］，具有降脂、改善內(nèi)皮功能、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗血栓等多種作用［3］，可以有效地降低心腦血管疾病發(fā)病率及死亡率［4-10］。但許多患者因他汀不良反應(yīng)對(duì)其依從性較差［11-12］，且隨著他汀使用者增加及其常與不同藥物聯(lián)用，引起潛在不良反應(yīng)增加，限制了他汀的使用。其中藥物性肝損傷占他汀所致不良反應(yīng)的57%，在服用他汀的總?cè)巳褐邪l(fā)病率為1.2/10萬(wàn)人［13-14］。因此美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）建議，應(yīng)在服用他汀之前在基線評(píng)估肝功能［15］，同時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)了解不同他汀對(duì)肝功能的影響，了解不同類型（如不同代謝途徑、親脂性）他汀和不同劑量他汀對(duì)肝功能的影響，才能盡可能在獲得他汀最大治療效果的同時(shí)避免對(duì)肝功能的損害。

目前多數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized clinical trial，RCTs）為雙臂安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，普通Meta分析僅能實(shí)現(xiàn)藥物兩兩之間的比較［16］，不能簡(jiǎn)單明了的顯示出各種他汀之間的比較結(jié)果，不利于他汀的選擇。既往也沒(méi)有網(wǎng)狀Meta分析評(píng)價(jià)不同代謝途徑、不同親脂性、不同劑量他汀對(duì)肝功能的影響。本研究計(jì)劃收集他汀治療且不良反應(yīng)涉及肝功能異常的RCTs，采用網(wǎng)狀Meta分析對(duì)這些RCTs進(jìn)行分析，以期獲得不同他汀對(duì)肝功能影響的比較結(jié)果。本研究遵照《NMA優(yōu)先報(bào)告條目-The PRISMA擴(kuò)展申明》進(jìn)行報(bào)告［17］。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 RCTs。

1.1.2 研究對(duì)象 使用他汀的患者及其對(duì)照組，不限制患者所患疾病。

1.1.3 干預(yù)措施 他汀與安慰劑或另一種他汀進(jìn)行比較。他汀包括：辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 肝功能異常：血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和/或血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）≥2倍正常上線值（ULN）、總膽紅素（Bilirubin）和/或堿性磷酸酶（ALP）≥ 2ULN［18］。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）會(huì)議摘要、信件、病例報(bào)告及綜述；（2）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；（3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（4）開(kāi)放性標(biāo)簽RCTs；（5）試驗(yàn)過(guò)程中使用非他汀類降脂藥物或影響肝功能的藥物。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMBase、Medline，檢索干預(yù)措施為他汀、不良反應(yīng)涉及肝功能異常的RCTs，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2020-09-10；手工檢索相關(guān)參考文獻(xiàn)以補(bǔ)充文獻(xiàn)。英文檢索詞為：statin、atorvastatin、rosuvastatin、simvastatin、pravastatin、lovastatin、fluvastatin、pitavastatin、bilirubin、aspartate aminotransferase（AST）、alanine aminotransferase（ALT）、alkaline phosphatase（ALP）、cholinesterase（ChE）、lactate dehydrogenase（LD/LDH）、hepatotoxicity、liver function、liver injury、liver damage、liver toxicity、random等。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2名研究者進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及資料提取，排除重復(fù)文獻(xiàn)后首先閱讀題目及摘要排除明顯不符合要求的文獻(xiàn)，對(duì)剩余文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，明確是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，如有必要，通過(guò)各種聯(lián)系方式（電話、郵箱）聯(lián)系原作者獲取所需信息，對(duì)需要納入的文獻(xiàn)由2名研究者交叉核對(duì)是否符合標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)不確定是否納入的文獻(xiàn)由第3名研究者仔細(xì)閱讀后決定。

納入的文獻(xiàn)資料包括：（1）基本信息：文章題目、第一作者、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家/地區(qū)等；（2）研究特征：試驗(yàn)組及對(duì)照組的干預(yù)措施、研究對(duì)象例數(shù)、年齡、隨訪時(shí)間；（3）文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)所需的關(guān)鍵信息；（4）所需的結(jié)局指標(biāo)：試驗(yàn)組及對(duì)照組肝功能異常人數(shù)。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) RCTs的研究質(zhì)量由2位研究者使用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1推薦的評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)的工具進(jìn)行評(píng)估［19-20］，使用RevMan 5.3繪制偏倚風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)圖表。該工具包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法（研究者和受試者）、盲法（結(jié)局測(cè)量者）、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整、選擇性報(bào)告結(jié)果和其他偏倚來(lái)源。每個(gè)方面可進(jìn)一步歸類為低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)或不明確風(fēng)險(xiǎn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用Stata 14軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的分析比較，選用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%可信區(qū)間（95%CI）作為二分類變量分析統(tǒng)計(jì)量。使用不一致性檢驗(yàn)檢測(cè)直接證據(jù)和間接證據(jù)之間是否存在不一致，若P＞0.05，則認(rèn)為不存在總體不一致性，反之則存在總體不一致性；若假設(shè)檢驗(yàn)比值比（ROR）的95%CI包含1，則認(rèn)為不存在局部不一致性，反之則存在局部不一致性［21］。通過(guò)預(yù)測(cè)區(qū)間圖判斷異質(zhì)性，若95%CI和95%預(yù)測(cè)區(qū)間（95%PrI）均包含1或均不包含1則認(rèn)為無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，反之則存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。通過(guò)計(jì)算累積排序曲線（SUCRA）下的面積評(píng)價(jià)不同他汀對(duì)肝功能的影響，SUCRA值越高，則他汀對(duì)肝功能的影響越小，成為最優(yōu)的可能性越大［22］。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選及結(jié)果 經(jīng)檢索，共納入46篇文獻(xiàn)［23-68］，54 499例患者，其中包含6種藥物：阿托伐他?。?1篇文獻(xiàn)［23，25，30，32，34，37，39-40，44-47，49，51，56，58-62，65］）、瑞舒伐他?。?0 篇文獻(xiàn)［35-36，38，41-43，49，56-57，60］）、辛伐他?。?0 篇文獻(xiàn)［24，28-29，50，52，54-55，58-59，66］）、普伐他汀（7 篇文獻(xiàn)［27，30，33，48，51，67-68］）、洛伐他?。? 篇文獻(xiàn)［26，53，63-64］）、匹伐他?。? 篇文獻(xiàn)［31，33，39］）。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，文獻(xiàn)基線特征見(jiàn)表1，文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2、3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic information of included RCTs

（續(xù)表1）

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Literature screening process

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)總體結(jié)果Figure 2 Bias risk assessment results of included RCTs

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果Figure 3 Bias risk assessment results of included RCTs

2.2 網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖 各比較結(jié)果的干預(yù)措施的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見(jiàn)圖4。

圖4 納入研究的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖Figure 4 Network diagram of included studies

2.3 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.1 不同他汀之間肝功能異常發(fā)生率比較 不一致性檢驗(yàn)結(jié)果提示，不存在總體不一致性（χ2=2.82，P=0.727）和局部不一致性（見(jiàn)圖5）。直接比較可見(jiàn)各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（見(jiàn)圖6）。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，阿托伐他汀肝功能異常發(fā)生率高于瑞舒伐他汀〔RR=1.70，95%CI（1.04，2.78）〕、普伐他汀〔RR=2.19，95%CI（1.06，4.52）〕，阿托伐他汀〔RR=2.40，95%CI（1.54，3.73）〕、瑞舒伐他汀〔RR=1.41，95%CI（1.11，1.79）〕肝功能異常發(fā)生率高于安慰劑，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)圖6）。SUCRA對(duì)不同他汀的排序結(jié)果為安慰劑（77.2%）＞匹伐他?。?0.9%）＞普伐他汀（64.1%）＞辛伐他汀（60.7%）＞瑞舒伐他?。?0.4%）＞洛伐他?。?1.6%）＞阿托伐他?。?.1%）。

圖5 不同他汀類藥物之間不一致性檢驗(yàn)Figure 5 Inconsistency plot for the effect of different statins on liver function

圖6 不同他汀類藥物之間肝功能異常發(fā)生率比較的預(yù)測(cè)區(qū)間圖Figure 6 Predictive intervals plot of the effect of different statins on liver function

2.3.2 不同代謝途徑他汀之間比較 按照他汀代謝途徑對(duì)其進(jìn)行分類［69］：通過(guò)細(xì)胞色素P450氧化酶（CYP450酶）進(jìn)行代謝的他汀（CYP450）：洛伐他?。?6，53，63-64］、辛伐他汀［24，28-29，50，52，54-55，66］、 阿托伐他?。?3，25，30，32，34，37，39，40，44-47，49，51，56，60-62，65］；不通過(guò) CYP450 酶進(jìn)行代謝的他汀（非 CYP450）：普伐他?。?7，30，48，51，67-68］、匹伐他?。?1，39］、瑞舒伐他?。?5-36，38，41-43，49，56-57，60］。不一致性檢驗(yàn)結(jié)果提示，不存在總體不一致性（χ2=2.01，P=0.156）和局部不一致性〔ROR=1.96，95%CI（1.00，4.83）〕。直接比較可見(jiàn)各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（見(jiàn)圖7）。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，CYP450肝功能異常發(fā)生率高于安慰劑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.87，95%CI（1.34，2.63），P＜0.05，見(jiàn)圖7〕。SUCRA對(duì)不同他汀的排序結(jié)果為安慰劑（95.6%）＞非CYP450（51.9%）＞CYP450（2.6%）。

圖7 不同代謝途徑他汀類藥物之間肝功能異常發(fā)生率比較的預(yù)測(cè)區(qū)間圖Figure 7 Predictive intervals plot of the effects of statins with different metabolic pathways on liver function

2.3.3 不同性質(zhì)他汀之間比較 按照他汀不同性質(zhì)對(duì)其進(jìn)行分類［69］：水溶性他?。浩辗ニ。?7，30，33，48，51，67-68］、瑞舒伐他?。?5-36，38，41-43，49，56-57，60］；脂溶性他?。喊⑼蟹ニ。?3，25，30，32，34，37，40，44-47，49，51，56，60-62，65］、洛伐他?。?6，53，63-64］、辛伐他?。?4，28-29，50，52，54-55，66］、匹伐他?。?1，33］。不一致性檢驗(yàn)結(jié)果提示，不存在總體不一致性（χ2=0.66，P=0.417）和局部不一致性〔ROR=1.41，95%CI（1.00，3.15）〕。直接比較可見(jiàn)各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（見(jiàn)圖8）。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，脂溶性他汀肝功能異常發(fā)生率高于安慰劑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.81，95%CI（1.30，2.51），P＜0.05，見(jiàn)圖8〕。SUCRA對(duì)不同他汀的排序結(jié)果為安慰劑（97.4%）＞水溶性（48.7%）＞脂溶性（3.9%）。

圖8 不同親脂性他汀類藥物之間肝功能異常發(fā)生率比較的預(yù)測(cè)區(qū)間圖Figure 8 Predictive intervals plot of the effect of different lipophilic statins on liver function

2.3.4 不同劑量他汀之間比較 按照他汀治療時(shí)LDL-C降低程度分為高強(qiáng)度他?。↙DL-C降低≥50%）、中強(qiáng)度他?。↙DL-C降低30%～49%）和低強(qiáng)度他?。↙DL-C降低＜30%）［70］。高強(qiáng)度他?。喊⑼蟹ニ?-H 40～80 mg［23，30，34，37，47，51，56，62，65］、瑞舒伐他汀 -H 20～80 mg［35，38，41-43，56-57］；中強(qiáng)度他?。喊⑼蟹ニ?-M 10～20 mg［23，25，32，40，44-46，49，56，60-61，65］、瑞舒伐他汀 -M 5～10 mg［36，42，49，56-57，60］、辛伐他汀 -M 20～80 mg［24，29，50，52，66］、普伐他汀 -M 40～80 mg［30，33，48，51，68］、匹伐他汀 -M 1～4 mg［31，33］；低強(qiáng)度他汀：普伐他汀 -L 10 mg［27，67］、洛伐他汀 -L 20 mg［26，64］。不一致性檢驗(yàn)結(jié)果提示，不存在總體不一致性（χ2=2.13，P=0.995）和局部不一致性（見(jiàn)圖9）。直接比較可見(jiàn)各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（見(jiàn)圖10）。阿托伐他汀-H肝功能異常發(fā)生率高于匹伐他汀-M〔RR=4.15，95%CI（1.07，16.08）〕、普伐他汀-M〔RR=2.87，95%CI（1.32，6.24）〕、辛伐他汀-M〔RR=3.50，95%CI（1.45，8.49）〕、瑞舒伐他汀-H〔RR=2.39，95%CI（1.30，4.39）〕、瑞舒伐他汀-M〔RR=4.49，95%CI（1.29，15.60）〕，阿托伐他汀-H〔RR=3.44，95%CI（1.95，6.04）〕、瑞舒伐他汀-H〔RR=1.44，95%CI（1.13，1.82）〕肝功能異常發(fā)生率高于安慰劑，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)圖10）。SUCRA對(duì)不同他汀的排序結(jié)果為瑞舒伐他汀-M（76.4%）＞匹伐他汀-M（71.6%）＞安慰劑（69.1%）＞辛伐他汀-M（67.5%）＞普伐他汀-M（55.1%）＞普伐他汀-L（41.7%）＞瑞舒伐他汀-H（40.9%）＞阿托伐他汀-M（37.9%）＞洛伐他汀-L（31%）＞阿托伐他汀-H（8.8%）。

圖9 不同劑量他汀類藥物之間不一致性檢驗(yàn)Figure 9 Inconsistency plot for effect of different doses of statins on liver function

圖10 不同劑量他汀類藥物之間肝功能異常發(fā)生率比較的預(yù)測(cè)區(qū)間圖Figure 10 Predictive intervals plot of the effect of different doses of statins on liver function

3 討論

他汀是目前應(yīng)用最廣泛的降脂藥物，是治療患者血脂異常、心腦血管疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防最有效的方案。多項(xiàng)研究顯示他汀每降低1 mmol/L低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），每年心腦血管事件發(fā)生率可降低20%，全因死亡率降低10%，卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低近20%［10，15，71-72］。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）指南以及其他國(guó)際指南確立了他汀在降低動(dòng)脈粥樣硬化心腦血管病風(fēng)險(xiǎn)方面的首要地位［71，73］。但是他汀使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)尤其是肝功能異常使其依從性受到一定程度限制。研究顯示在心腦血管疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中停用他汀會(huì)明顯增加心腦血管發(fā)病率及全因死亡率。HO等［74］對(duì)15 767名非致死性冠狀動(dòng)脈疾病患者隨訪4.1年，發(fā)現(xiàn)與堅(jiān)持他汀治療患者相比，不堅(jiān)持治療患者（服用他汀天數(shù)覆蓋比例＜80%）心血管住院率〔HR=1.35，95%CI（1.21，1.50）〕、心血管死亡率〔HR=1.62，95%CI（1.24，2.13）〕、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建〔HR=1.11，95%CI（1.01，1.22）〕、全因死亡率〔HR=1.85，95%CI（1.63，2.09）〕均明顯升高。因此明確不同他汀對(duì)肝功能的影響很大程度影響其在臨床的應(yīng)用。但既往的研究中沒(méi)有系統(tǒng)的多方面比較和評(píng)價(jià)不同他汀對(duì)肝功能的影響，因此本研究使用網(wǎng)狀Meta分析，通過(guò)對(duì)RCTs進(jìn)行直接和間接比較，旨在了解不同他汀對(duì)肝功能的影響，希望對(duì)臨床使用他汀類藥物提供幫助。

本研究通過(guò)對(duì)不同他汀行網(wǎng)狀Meta分析顯示，阿托伐他汀肝功能異常發(fā)生率高于瑞舒伐他汀、普伐他汀，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀高于安慰劑，驗(yàn)證了NACI等［75］結(jié)果。他汀誘導(dǎo)的肝毒性可能源于廣泛的肝臟代謝和親脂性，劑量增高也可能導(dǎo)致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加［76］，故本研究按照代謝途徑、親脂性、劑量對(duì)他汀分類進(jìn)一步行網(wǎng)狀Meta分析。

CYP450與CYP450酶抑制劑聯(lián)用時(shí)，后者可抑制他汀的代謝，引起患者體內(nèi)他汀濃度偏高，導(dǎo)致出現(xiàn)肝功能異常等不良反應(yīng)，這一藥物之間的相互作用已被充分認(rèn)識(shí)［77-78］，所以CYP450肝功能異常發(fā)生率較高。本研究結(jié)果證實(shí)了這一觀點(diǎn)。因此在使用他汀時(shí)應(yīng)慎重聯(lián)用CYP450酶抑制劑。

脂溶性他汀主要通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入肝細(xì)胞，其親脂性導(dǎo)致了有效的肝分流，同時(shí)也可導(dǎo)致其容易進(jìn)入非肝細(xì)胞；水溶性他汀主要是由載體介導(dǎo)的廣泛攝取進(jìn)入肝細(xì)胞，故該類藥物具有較高的肝選擇性［69］，因此脂溶性他汀出現(xiàn)不良反應(yīng)尤其是肌肉疾病的概率高于水溶性他?。?5，79］。但是很少有研究探討不同親脂性他汀對(duì)肝功能的影響是否不同，本研究對(duì)此進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，顯示脂溶性他汀肝功能異常發(fā)生率較高。

對(duì)26個(gè)RCTs中17萬(wàn)名參與者的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究的Meta分析表明，使用強(qiáng)化他汀進(jìn)一步降低LDL-C，可進(jìn)一步減少心腦血管病的發(fā)生［4］。但是使用大劑量他汀強(qiáng)化治療取得更好的治療效果的同時(shí)肝功能障礙等不良反應(yīng)也將顯著增加［80］，劑量-反應(yīng)效應(yīng)明顯［81］。本研究對(duì)不同劑量的他汀進(jìn)行比較，探討不同劑量他汀對(duì)肝功能的影響，結(jié)果顯示高強(qiáng)度他汀強(qiáng)化治療（阿托伐他汀40～80 mg、瑞舒伐他汀20～80 mg）肝功能異常發(fā)生率高于低劑量他汀常規(guī)治療（阿托伐他汀10～20 mg、瑞舒伐他汀5～10 mg），驗(yàn)證了以上觀點(diǎn)。建議高心血管病風(fēng)險(xiǎn)患者根據(jù)2016年歐洲血脂異常治療指南應(yīng)用強(qiáng)化他汀治療將LDL-C降至1.8 mmol/L以下，同時(shí)在用藥初期對(duì)肝功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)［82］。

為更好地實(shí)現(xiàn)心腦血管病一、二級(jí)預(yù)防，需要在取得他汀良好的治療效果的同時(shí)盡可能避免出現(xiàn)肝功能異常，應(yīng)結(jié)合患者種族、血脂情況、共病、目前使用藥物等選擇不同他汀治療，盡可能選擇水溶性他汀治療，同時(shí)注意聯(lián)合用藥，避免使用CYP450酶抑制劑。在治療前、治療初3個(gè)月、增加劑量或更改用藥時(shí)監(jiān)測(cè)肝酶指標(biāo)，不建議長(zhǎng)期常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能，但需要對(duì)有癥狀患者進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)。對(duì)于ALT升高≥3ULN的患者，減少他汀的劑量或考慮替代藥物治療［15，83］，盡量避免使用更易造成肝損害的他汀。本研究納入文獻(xiàn)較多且總體質(zhì)量尚可，可以為臨床選擇他汀類藥物及綜合治療提供幫助，但部分文獻(xiàn)質(zhì)量不高、一些干預(yù)措施納入研究人數(shù)較少，仍需開(kāi)展更多高質(zhì)量的RCTs對(duì)本研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：邸鈺蓉、侯玉立進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；邸鈺蓉進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，撰寫(xiě)論文；邸鈺蓉、馮英娜進(jìn)行數(shù)據(jù)收集及整理；邸鈺蓉、楊大鴻、侯玉立進(jìn)行論文的修訂；侯玉立對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。