吳盛喜 ，李緒淵 ，杜澤森

1.汕頭市中心醫(yī)院放療科，廣東汕頭 515041；2.汕頭市中心醫(yī)院腫瘤外科，廣東汕頭 515041

胃癌是臨床發(fā)病率較高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，中國每年新發(fā)胃癌患者高達40 萬人，是影響居民健康的主要危險因素[1]。 手術(shù)是目前臨床治療治療胃癌的重要方法之一， 但手術(shù)治療往往并不能完全清除腹腔中脫落的腫瘤細胞，治療效果欠佳且術(shù)后腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移率相對較高[2]。 因此，以手術(shù)為主，放化療為輔的治療方案成為胃癌的主流治療方法。 近年來隨著醫(yī)療水平的不斷發(fā)展，腹腔熱灌注化療被不斷改進，其在進展期胃癌中的應用日益廣泛， 并被證實可有效提高患者五年生存率和降低術(shù)后復發(fā)[3]。該研究對該院2013 年9月—2017 年12 月期間收治的50 例進展期胃癌患者分別給予單獨靜脈化療或聯(lián)合腹腔熱灌注化療， 旨在觀察腹腔熱灌注化療對進展期胃癌患者術(shù)后免疫功能和預后的影響。 現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

簡單隨機選取該院收治的50 例進展期胃癌患者為研究對象，納入標準：①首次確診為進展期胃癌；②自愿接受研究治療方案；③入組前未進行抗腫瘤治療；④無化療禁忌證，且自愿選擇接受化療；⑤入組前未進行免疫治療。排除標準： ①免疫系統(tǒng)功能缺陷或功能障礙； ②合并嚴重感染性疾?。?③合并嚴重的肝腎并發(fā)癥；④合并其他惡性腫瘤；⑤患者中途退出研究。 ⑥術(shù)中見腫瘤播散及遠處轉(zhuǎn)移。

患者采用隨機數(shù)表法分為觀察組和對照組， 觀察組患者中男 12 例，女 13 例；年齡 40～65 歲，平均年齡（53.11±8.16）歲；TNM 分期：Ⅰ期 5 例，Ⅱ期 10 例，Ⅲ期10 例，腫瘤部位：上部 7 例，中部 10 例，下部 8 例；手術(shù)方式：近端胃切除10 例，遠端胃切除9 例，全胃切除6例。 對照組患者中男 13 例，女 12 例；年齡 37～65 歲，平均年齡（54.09±8.83）歲；TNM 分期：Ⅰ期 6 例，Ⅱ期 11例，Ⅲ期 8 例，腫瘤部位：上部 6 例，中部11 例，下部 8例；手術(shù)方式：近端胃切除7 例，遠端胃切除14 例，全胃切除4 例。 兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），有可比性。 研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及患者家屬均簽署研究知情同意書。

1.2 方法

兩組患者均于術(shù)后第3 周開始接受靜脈化療方案：第 1 天奧沙利鉑（國藥準字 H20123344）200 mg，第1～5 天 5-氟尿嘧啶 （國藥準字 H12020959）0.5 g/d+亞葉酸鈣（國藥準字 H20034073）0.3 g/d，5 d 一個療程。患者休息4 周后開始下一療程。 觀察組患者術(shù)中關(guān)閉腹腔前，于腹腔左右兩側(cè)留置灌注管，于術(shù)后第1～2 天實施腹腔熱灌注治療： 使用生理鹽水清理留置灌注管內(nèi)的組織和血塊，連接儀器，將38℃化療液【含50 mg 順鉑（國藥準字 H20040813）的生理鹽水】 3 000 mL 以100 mL /min 的流速灌注，并逐漸加熱至43℃和提高灌注流速至＜300 mL/min。 灌注時間60～90 min，腹腔內(nèi)的化療液維持在2 000 mL 以上。 治療過程中若患者表現(xiàn)出明顯疼痛，可給予鎮(zhèn)痛和解痙處理。 治療結(jié)束后患者腹腔中留置1 000 mL 的化療液， 外接引流袋使化療液緩慢流出，7 d 后取出灌注管。 兩組患者均至少治療6 個靜脈化療療程， 并于術(shù)后當天和第6 次靜脈化療療程結(jié)束次日進行研究相關(guān)檢測。

1.3 觀測指標

1.3.1 臨床療效評價 采用實體瘤評價體系， 分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、疾病進展，近期臨床療效=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。

1.3.2 免疫功能 分別于術(shù)后第一天和化療結(jié)束次日抽取患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心后取上清液，采用貝爾曼流式細胞儀 （型號：EPICS XL， 美國Beckman 公司） 檢測外周血 CD3+、CD4+及 CD8+水平，并計算CD4+/CD8+值

1.3.3 預后 患者隨訪截止日為2019 年6 月，隨訪時間7～50 個月， 計算術(shù)后1 年和術(shù)后2 年的生存率以及復發(fā)率，并統(tǒng)計患者隨訪期間的平均生存時間，隨訪期間死亡患者生存時間為治療后至死亡時間段， 存活患者生存時間為治療后至隨訪結(jié)束時間段。

1.4 統(tǒng)計方法

應用SPSS 17.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，其中計量資料以（）表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗。 P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組治療總有效率60.00%大于對照組32.00%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表 1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組治療前后免疫功能

治療前，兩組 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異無統(tǒng)計學意義 （P>0.05）； 治療后兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著升高，CD8+水平顯著降低，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表 2。

表2 兩組患者治療前后免疫功能比較()

表2 兩組患者治療前后免疫功能比較()

注：a 與同組治療前對比：P＜0.05，b 與對照組治療后對比：P＜0.05

組別 時間CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%） CD4+/CD8+觀察組對照組治療前治療后治療前治療后41.36±3.65(52.15±4.09)ab 40.95±3.71(48.26±3.40)a 32.15±4.06(43.98±2.11)ab 33.03±4.37(38.95±2.09)a 38.14±2.68(26.15±3.95)ab 38.45±2.81(30.73±4.16)a 0.84±0.16(1.68±0.33)ab 0.86±0.22(1.27±0.29)a

2.3 兩組患者預后情況

觀察組術(shù)后1 年和術(shù)后2 年生存率均高于對照組，術(shù)后1 年復發(fā)率低于對照組，平均生存時間長于對照組，比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組術(shù)后2 年復發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 見表3、表4。

表3 兩組患者預后情況比較[n(%)]

表4 兩組患者預后情況比較[()，月]

表4 兩組患者預后情況比較[()，月]

組別平均生存時間觀察組(n=25)對照組(n=25)t 值P 值36.13±3.26 30.14±4.95 5.053＜0.001

3 討論

胃癌多以手術(shù)為首選治療方式， 但手術(shù)治療中不可避免的會造成少量腫瘤細胞脫落， 導致患者腫瘤復發(fā)率增高[4]。 而現(xiàn)代醫(yī)學界對“根治手術(shù)”不僅要求切除病灶及相關(guān)的淋巴結(jié)， 對脫落的腫瘤細胞的清除也有較高要求。 在此基礎上，術(shù)后規(guī)范化療在進展期胃癌的治療中就顯得尤為重要。

腹腔熱灌注化療是一種將局部化療與熱療聯(lián)合應用，使其產(chǎn)生協(xié)同作用新型腫瘤治療方法，可彌補靜脈化療中腹腔藥物濃度低的缺點， 有效增加化療藥物的敏感性，減少微小腫瘤細胞種植、轉(zhuǎn)移及局部復發(fā)[5]。 研究顯示[6]，癌組織對溫度的耐受極限為40～43℃，熱療可使病灶組織發(fā)生酸中毒、營養(yǎng)不良、缺氧，從而抑制癌細胞生長。 此外，也有研究[7]發(fā)現(xiàn)腹腔熱灌注化療可啟動熱休克蛋白基因，促進細胞免疫應答。 順鉑在42℃～43℃時對癌細胞的敏感性相比37℃提高5～6 倍。 因此，腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療技能通過溫度本身的殺傷作用殺滅癌細胞， 也能提高化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用直接殺滅癌細胞。 同時與傳統(tǒng)筋脈化療相比，腹腔灌注化療夠使藥物直達病灶， 提高病灶局部藥物濃度， 在最大程度殺滅腫瘤細胞的同時減少各種不良反應的發(fā)生[8]。 該研究結(jié)果中，觀察組治療總有效率為60.00%，較對照組顯著提高32.00%，且兩組患者術(shù)后機體免疫功能均顯著降低， 觀察組患者免疫功能優(yōu)于對照組。 同時，對比兩組遠期生存率，顯示觀察組治療總有效率大于對照組（60.00% vs 32.00%）（P＜0.05）； 治療后兩組 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著升高，CD8+水 平 顯 著 降 低 （P ＜0.05）。 觀 察 組 術(shù) 后 1 年（92.00%）和術(shù)后2 年生存率（64.00%）均高于對照組（68.00%，36.00%），術(shù)后 1 年復發(fā)率（4.00%）低于對照組（24.00%），平均生存時間（36.13±3.26）月長于對照組（30.14±4.95）月。 由結(jié)果可見，腹腔熱灌注化療治療進展期胃癌療效顯著，能有效改善患者免疫功能和預后。龔耀等[9]研究中對比靜脈聯(lián)合腹腔內(nèi)熱灌注輔助化療對進展期胃癌D2 淋巴結(jié)根治術(shù)后患者的臨床療效，指出腹腔熱灌注化療后患者術(shù)后1、3 和5 年無瘤生存率分別為 95.6%、65.2%、57.9%， 顯著高于常規(guī)患者94.3%、48.6%、40.0%；且患者腫瘤遠處轉(zhuǎn)移率被顯著降低（37.7% vs 60.0%）。

綜上所述， 腹腔熱灌注化療治療進展期胃癌療效確切，能有效改善患者免疫功能和預后。 但鑒于該次研究樣本量偏少且研究時間尚短， 后續(xù)仍需持續(xù)對已入組患者進行隨訪并不斷納入新的患者， 進一步深入探討腹腔熱灌注化療治療進展期胃癌的臨床價值。