安 娜，張古英，賈晨虹，丁翔宇，劉艷輝，李瑞宏，梁玉麗

(1.河北省兒童醫(yī)院藥學(xué)部，河北 石家莊050031； 2.河北省兒童醫(yī)院血液科，河北 石家莊 050031)

脾多肽注射液是一種免疫調(diào)節(jié)劑，在臨床中廣泛應(yīng)用，多家醫(yī)院已將其列為重點(diǎn)監(jiān)控輔助用藥，其在兒童中不合理應(yīng)用現(xiàn)象較明顯。兒童的機(jī)體組織、器官正處于發(fā)育階段，其代謝及免疫調(diào)節(jié)功能與成人有很大差別，用藥風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于成人。作為用藥法定依據(jù)的藥品說(shuō)明書(shū)，對(duì)于兒童用法與用量、不良反應(yīng)及藥物相互作用方面的內(nèi)容存在嚴(yán)重的缺失現(xiàn)象[1]。此時(shí)兒童用藥方法多依據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)由成人用量推算得到，而藥物在兒童體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與成人相比存在顯著差異[2]。這給兒童的臨床用藥帶來(lái)了巨大的安全隱患，導(dǎo)致藥物資源的浪費(fèi)及不良反應(yīng)發(fā)生率增高[3-4]。因此，合理用藥監(jiān)管對(duì)于兒童這一特殊群體尤為重要。通過(guò)科學(xué)的方法規(guī)范兒童用藥是提高兒科醫(yī)療質(zhì)量的有效手段[5]。藥物利用評(píng)價(jià)的核心指標(biāo)為藥物利用指數(shù)(drug utilization index，DUI)，其是成人用藥合理與否的快速評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[6]。但由于其計(jì)算方法基于成人用藥劑量，所以不適用于兒童。韓璐等[7]借鑒DUI評(píng)價(jià)成人用藥合理性的方法，提出了兒童藥物利用指數(shù)(children drug utilization index，CDUI),為兒童用藥合理性評(píng)價(jià)提供了依據(jù)。本研究通過(guò)隨機(jī)抽取某兒童醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“該院”)使用脾多肽注射液的兒童患者資料進(jìn)行回顧性調(diào)查，制定評(píng)價(jià)指標(biāo)，并基于CDUI對(duì)該藥在兒童患者中的應(yīng)用情況進(jìn)行藥物利用評(píng)價(jià)，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

1.2 兒童患者脾多肽注射液臨床合理應(yīng)用評(píng)價(jià)方法

根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)、《處方管理辦法》(衛(wèi)生部令第53號(hào))[9]及《兒童臨床使用免疫調(diào)節(jié)劑(上海)專(zhuān)家共識(shí)》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)《專(zhuān)家共識(shí)》)[10]，建立兒童患者脾多肽注射液臨床合理應(yīng)用評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)組織專(zhuān)家進(jìn)行會(huì)議討論，確定最終評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容。對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)，再根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果賦予分值，計(jì)算各指標(biāo)合理率及總得分百分率。兒童患者脾多肽注射液臨床合理應(yīng)用評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

表1 兒童患者脾多肽注射液臨床合理應(yīng)用評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Criteria of clinical application of lienal polypeptide injection in children

1.3 兒童患者用藥情況分析方法

1.4 兒童藥物利用研究及給藥劑量評(píng)價(jià)

限定日劑量(defined daily dose，DDD)為藥品主要適應(yīng)證的成人日平均劑量；兒童限定日劑量(children defined daily dose，CDDD)為兒童藥物治療中用于藥品主要適應(yīng)證的單位體質(zhì)量日劑量，用于衡量?jī)和幤废牧?，本研究CDDD賦值主要依據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)。限定日濃度(defined daily concentration，DDC)為某藥物達(dá)到其主要適應(yīng)證所需的成人平均日維持濃度，由于濃度指藥物與溶劑的比例，而成人與兒童的區(qū)別在于劑量而非濃度，因此，本研究中兒童的DDC與成人相同。

評(píng)價(jià)指標(biāo)：劑量藥物利用指數(shù)(dose of drug utilization index，dDUI)=某藥品總劑量/[DDD×總用藥時(shí)間(d)]；兒童劑量藥物利用指數(shù)(dose of children drug utilization index，dCDUI)=某藥品單位體質(zhì)量總劑量/[CDDD×總用藥時(shí)間(d)][11]；濃度藥物利用指數(shù)(concentration of drug utilization index，cDUI)=某藥品用藥總濃度/[DDC ×總用藥時(shí)間(d)][8]；兒童濃度藥物利用指數(shù)(concentration of children drug utilization index，cCDUI)的計(jì)算同cDUI。

dDUI和cDUI為藥物合理使用的計(jì)量單位，dDUI/cDUI<1，說(shuō)明該藥品的日平均劑量或日平均濃度

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，分別對(duì)幼兒組、學(xué)齡前兒童組、學(xué)齡期兒童組的用藥劑量?jī)蓛芍g進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，比較均值(置信區(qū)間為95%)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒基本情況

隨機(jī)抽取病例301例，剔除資料不完整的病例5例(4例體重缺項(xiàng)、1例中途轉(zhuǎn)院治療)，共納入296例使用脾多肽注射液的患兒，平均年齡為(3.96±3.64)歲；男性患兒179例，平均年齡為(4.13±3.70)歲；女性患兒117例，平均年齡為(3.69±3.56)歲。參考相關(guān)文獻(xiàn)[12]，按體重以每增加10 kg為1個(gè)梯度對(duì)患兒進(jìn)行體重分組，見(jiàn)表2。

表2 患兒體重分組情況Tab 2 Grouping by children’s weight

2.2 患兒用藥情況

2.2.1 患兒合理用藥情況：脾多肽注射液的臨床診斷分布見(jiàn)圖1。按照表1的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患兒用藥情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，總體得分均值為6.35分，得分率由高至低依次為藥物劑量(100%，296例)、溶劑種類(lèi)(100%，296例)、給藥頻次(100%，296例)、適應(yīng)證(97.97%，290例)、聯(lián)合用藥(95.61%，283例)、藥物濃度(79.73%, 236例)、免疫功能檢查(61.82%，183例)。183例進(jìn)行免疫功能檢驗(yàn)的患兒中，有62.30%的患兒(114例)存在免疫功能異常?；純菏褂闷⒍嚯淖⑸湟旱膭┝繛?.05～4 ml，平均(2.06±0.62) ml；藥物滴注濃度為0.01～0.2 ml/ml，平均(0.02±0.01) ml/ml；用藥療程為1～45 d，平均(8.41±6.48) d。

圖1 脾多肽注射液的臨床診斷分布Fig 1 Distribution of clinical diagnosis of lienal polypeptide injection

2.2.2 不同年齡分組患兒的用藥劑量：不用年齡分組患兒脾多肽注射液的使用劑量見(jiàn)表3。由表3可見(jiàn)，幼兒組與學(xué)齡前期兒童組脾多肽注射液使用劑量的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；學(xué)齡期兒童組與幼兒組、學(xué)齡前期兒童組的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表 3 不用年齡分組患兒脾多肽注射液的使用劑量Tab 3 Dosages of lienal polypeptide injection in children in different age groups

2.2.3 不同體重分組患兒的用藥情況：不同體重分組患兒脾多肽注射液的使用劑量見(jiàn)表4。5個(gè)體重分組患兒的單位體質(zhì)量用藥量與成人單位體質(zhì)量用藥量(0.14 ml/kg)比較結(jié)果見(jiàn)圖2。

表 4 不同體重分組患兒脾多肽注射液的使用劑量Tab 4 Tab 4 Dosages of lienal polypeptide injection in children in different weight groups

圖2 不同體重分組患兒?jiǎn)挝惑w質(zhì)量用藥劑量Fig 2 Unit mass medication dosage of children in different weight groups

2.3 藥物利用研究結(jié)果

2.3.1 各月的藥物利用情況：2018年6月至2019年5月兒童患者使用脾多肽注射液的藥物利用研究結(jié)果見(jiàn)圖3。由圖3可見(jiàn)，脾多肽注射液的dCDUI、cCDUI波動(dòng)情況基本一致，但cCDUI(1.00～1.94)比dCDUI(0.77～1.39)的波動(dòng)幅度更大，均值更高(cCDUI均值為1.30，dCDUI均值為1.03)，提示從給藥濃度角度來(lái)監(jiān)測(cè)脾多肽注射液臨床使用合理性與安全性更敏感。

圖3 2018年6月至2019年5月兒童患者使用脾多肽注射液的藥物利用研究Fig 3 Drug utilization research of lienal polypeptide injection in children from Jun. 2018 to May 2019

2.3.2 不同體重分組患兒的藥物利用情況：根據(jù)本研究方法計(jì)算得出，單位體質(zhì)量總劑量為358.80 ml/kg，CDDD為0.14 ml/kg。藥品說(shuō)明書(shū)推薦的DDC為0.02 ml/ml。根據(jù)“1.4”項(xiàng)下公式，分別計(jì)算每個(gè)體重分組患兒脾多肽注射液的dCDUI、cCDUI，結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 不同體重分組患兒脾多肽注射液的DUI分析Tab 5 DUI analysis of lienal polypeptide injection in children in different weight groups

3 討論

3.1 適應(yīng)證

脾多肽注射液是一種由健康小牛脾臟提取物制成的免疫調(diào)節(jié)劑，具有雙向調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用，還可以通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞代謝過(guò)程起到抗腫瘤作用，多用于免疫功能低下及抗腫瘤的輔助治療[13-14]。《專(zhuān)家共識(shí)》指出，免疫調(diào)節(jié)劑應(yīng)在臨床兒科專(zhuān)業(yè)人員動(dòng)態(tài)、及時(shí)的評(píng)估患兒免疫功能情況下使用。本研究結(jié)果表明，97.98%的患兒用藥符合脾多肽注射液藥品說(shuō)明書(shū)中的適應(yīng)證；但僅61.61%的患兒進(jìn)行了免疫功能檢查，其中37.71%免疫功能正常的患兒亦使用了免疫調(diào)節(jié)劑；尚有部分患兒使用了2種免疫調(diào)節(jié)劑，臨床上存在過(guò)度應(yīng)用現(xiàn)象。究其原因，主要有兩點(diǎn)：(1)脾多肽注射液藥品說(shuō)明書(shū)適用范圍較寬；(2)目前尚無(wú)免疫增強(qiáng)劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則，臨床醫(yī)師使用該類(lèi)藥物多以經(jīng)驗(yàn)為主，缺乏免疫方面的知識(shí)[15]。從脾多肽注射液的臨床診斷分布可以看出，55%的患兒臨床診斷為呼吸道或肺部感染，其并非均由免疫功能低下引起，且感染的發(fā)生率會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，此時(shí)應(yīng)首先排除可能的其他因素，并進(jìn)行免疫功能檢查，明確患兒是否存在免疫功能異常，免疫功能正常者無(wú)需使用免疫調(diào)節(jié)劑。

3.2 用法與用量

脾多肽注射液藥品說(shuō)明書(shū)中兒童用法與用量部分的描述為“兒童酌減或遵醫(yī)囑”，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，亦未找到該藥可參考的兒童安全有效劑量。此種情況下，臨床上醫(yī)師多依據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)確定用法與用量，常出現(xiàn)用藥劑量過(guò)大或不足、用藥頻次過(guò)多或過(guò)少的現(xiàn)象[6]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兒童患者使用脾多肽注射液的單位體質(zhì)量劑量隨體重的增加而降低，體重<20 kg患兒的單位體質(zhì)量用藥劑量大于成人，體重>20 kg患兒的單位體質(zhì)量用藥劑量小于成人。從不同年齡分組患兒給藥劑量的差異同樣可以看出，醫(yī)師開(kāi)具處方時(shí)可能以學(xué)齡期為界限進(jìn)行簡(jiǎn)單劃分，從而導(dǎo)致低體重患兒用藥劑量相對(duì)偏高，高體重患兒用藥劑量不足的現(xiàn)象。用藥劑量不準(zhǔn)確，不僅難以保證臨床療效，還可能增大不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]。兒童按年齡大致分為5個(gè)時(shí)期(新生兒期、嬰幼兒期、學(xué)齡前期、學(xué)齡期和青少年期)，兒童對(duì)藥物的處置與成人不同，其在不同時(shí)期的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)亦不同[14]。同樣的劑量，對(duì)于年齡小、體重低的兒童可能極大增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)于年齡大、體重高的兒童則可能出現(xiàn)劑量相對(duì)不足導(dǎo)致臨床效果欠佳的情況。該類(lèi)超說(shuō)明書(shū)用藥的現(xiàn)象，歸因于兒童專(zhuān)用藥的短缺及兒童用藥研究有限[17]。多數(shù)藥品說(shuō)明書(shū)中出現(xiàn)“兒童酌減或遵醫(yī)囑”和“兒童用藥尚不明確”等模糊表達(dá)信息，多數(shù)藥品在兒童疾病治療中缺乏可靠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持[18]。盡管超說(shuō)明書(shū)用藥有一定的客觀因素，但仍屬于不合理用藥行為，醫(yī)師與患兒均承擔(dān)了一定的風(fēng)險(xiǎn)。為保障兒童的用藥安全、降低醫(yī)師執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，建議盡可能從同類(lèi)藥物中選取有兒童用法與用量的藥品作為替代。同時(shí)，建議相關(guān)部門(mén)加強(qiáng)特殊人群臨床藥物試驗(yàn)，將藥物的兒童用法與用量按不同年齡段、不同體重進(jìn)行區(qū)分，使兒童用藥更加安全、有效[19]。

3.3 滴注濃度

脾多肽注射液藥品說(shuō)明書(shū)中明確指出，靜脈滴注時(shí)1次10 ml，溶于0.9%氯化鈉注射液或5%～10%葡萄糖注射液500 ml中，即濃度為0.02 ml/ml。本次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，臨床配制濃度范圍為0.01～0.2 ml/ml，最大濃度為規(guī)定濃度的10倍，極大增加了不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 藥物利用分析

從整體上看，脾多肽注射液的dCDUI≈1，即用藥劑量基本合理。但不同分組的藥物利用研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，dCDUI隨著體重的增加而降低，且低體重患兒的dCDUI>1，存在過(guò)度應(yīng)用現(xiàn)象，體重越低，超劑量應(yīng)用現(xiàn)象越嚴(yán)重；高體重患兒的dCDUI<1，

存在用藥不足的問(wèn)題，體重越高，劑量不足現(xiàn)象越嚴(yán)重。如果給藥劑量過(guò)大，在造成醫(yī)療資源浪費(fèi)的同時(shí)也增加了藥品不良反應(yīng)發(fā)生概率；如果給藥劑量不足，患兒將在承受不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)面臨藥物治療效果不佳的情況。本研究結(jié)果還顯示，不同體重分組患兒脾多肽注射液的cCDUI均>1，超濃度給藥的現(xiàn)象普遍存在，特別是低體重患兒超濃度應(yīng)用情況更為嚴(yán)重，此為發(fā)生不良反應(yīng)的一大隱患，更應(yīng)引起高度重視。

總之，規(guī)范兒科用藥對(duì)提高兒科診療水平、保證患兒的用藥安全和有效有著深遠(yuǎn)的意義。本研究根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)、相關(guān)專(zhuān)家共識(shí)及藥物利用研究等綜合評(píng)價(jià)方法，初步完成了對(duì)兒童患者使用脾多肽注射液合理性的研究，并通過(guò)dCDUI和cCDUI從劑量和濃度2個(gè)方面對(duì)不同體重分組患兒脾多肽注射液的使用進(jìn)行評(píng)價(jià)，為保障兒童用藥的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性發(fā)揮了積極的作用。本研究的不足之處為各評(píng)價(jià)指標(biāo)尚缺少權(quán)重系數(shù)，該評(píng)價(jià)體系仍需不斷完善。