楊 萍，舒詳兵，劉 華，白換換，茍小軍，吳 嫣，王卓媛#

(1.蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科，江蘇 蘇州 215004； 2.上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，上海 201999； 3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712046)

高脂血癥是因脂肪代謝或功能異常，血液中脂質(zhì)或脂蛋白的含量異常升高所引起的[1]。高脂血癥可誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)、腦卒中、冠心病等心腦血管疾病[2]。由于血液中過多的脂質(zhì)積聚在動(dòng)脈壁上，故高脂血癥為ASCVD產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素。高脂血癥的臨床表現(xiàn)為血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高，血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低[3]。目前，人們的生活質(zhì)量提升，飲食習(xí)慣、生活習(xí)慣與過去有顯著差異，高脂血癥已成為重要的公共衛(wèi)生問題。有數(shù)據(jù)表明，中國(guó)成年人中高脂血癥患者占比高達(dá)40.40%，高脂血癥的發(fā)病率在所有年齡段都有明顯的升高趨勢(shì)，引起了學(xué)者的廣泛關(guān)注。臨床上多使用他汀類、貝特類等藥物來達(dá)到降脂作用，雖然療效顯著，但是近年來研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀類藥物會(huì)引發(fā)肝損傷、糖尿病等一系列疾病[4]。血脂康膠囊是目前調(diào)節(jié)血脂療效較為滿意的一種中成藥，主要成分為紅曲，其含有天然洛伐他汀及多種調(diào)脂成分，可使血清TC、LDL-C和TG水平降低，使血清HDL-C水平升高，可全面改善血脂，并可能存在調(diào)脂外的保護(hù)作用，該藥顯著提高了脂質(zhì)控制的成功率[5]。本研究對(duì)近年來血脂康膠囊聯(lián)合他汀類藥物治療高脂血癥的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析(Meta分析)，以期為臨床治療高脂血癥提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型。依據(jù)Cochrane協(xié)作工作手冊(cè)提供的標(biāo)準(zhǔn)納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)；語(yǔ)種限定為中文和英文。(2)研究對(duì)象。符合《中國(guó)成人血脂異常防治指南》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為高脂血癥的患者。(3)干預(yù)措施?；€數(shù)據(jù)完整，至少設(shè)置兩組，研究組干預(yù)措施為服用血脂康膠囊聯(lián)合他汀類藥物，對(duì)照組為單獨(dú)服用他汀類藥物。(4)結(jié)局指標(biāo)。以藥物治療總有效率、血脂指標(biāo)(TG、TC、LDL-C和HDL-C)以及不良反應(yīng)為主要指標(biāo)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT研究；樣本量<10例或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；不相關(guān)的文獻(xiàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

數(shù)據(jù)庫(kù)選擇：PubMed、Cochrane圖書館、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索詞：中文檢索詞包括“血脂康膠囊”“高脂血癥”；英文檢索詞包括“Xuezhikang Capsules”“Hyperlipidemia”。檢索方式：主題詞與自由詞結(jié)合檢索。檢索入口：“標(biāo)題”“摘要”和“關(guān)鍵詞”或者“Title”“Abstract”和“Keywords”。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間：從建庫(kù)至2020年12月。

1.3 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

依據(jù)上述檢索原則，由2名研究人員獨(dú)自進(jìn)行文獻(xiàn)檢索及篩選，使用EndNote軟件，并對(duì)最終納入的結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)；如有分歧，再加入1名研究人員協(xié)商后決定。使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括以下條目：(1)隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生；(2)對(duì)患者和醫(yī)師是否實(shí)施盲法；(3)結(jié)果評(píng)價(jià)是否實(shí)施盲法；(4)是否隱藏分配方案；(5)是否為選擇性報(bào)道的研究結(jié)果；(6)結(jié)果數(shù)據(jù)完整與否；(7)是否存在其他偏倚。同時(shí)，采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)從病例選擇、可比性、結(jié)局事件評(píng)估及隨訪完整性方面對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)分≥6分認(rèn)為文獻(xiàn)質(zhì)量較好，納入分析，≥7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量數(shù)據(jù)采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)和95%置信區(qū)間(CI)進(jìn)行描述，二分類變量采用相對(duì)優(yōu)勢(shì)比(OR)和95%CI表示的效應(yīng)量大小進(jìn)行描述。采用I2進(jìn)行異質(zhì)性分析，若I2<50%，則認(rèn)為各研究間的異質(zhì)性可忽略，使用固定效應(yīng)模型；若I2>50%，則認(rèn)為各研究間存在不可忽略的異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型并進(jìn)行敏感性分析。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用漏斗圖來判斷發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

根據(jù)上述檢索策略，在各數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索得到918篇文獻(xiàn)，刪除重復(fù)文獻(xiàn)358篇，然后根據(jù)題目和摘要剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)544篇；初步納入16篇文獻(xiàn)，全文精讀后剔除不合標(biāo)準(zhǔn)的5篇文獻(xiàn)，最終有11篇RCT文獻(xiàn)納入Meta分析，見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的11篇文獻(xiàn)[7-17]均為中文文獻(xiàn)，共1 559例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，其中研究組患者782例，對(duì)照組患者777例；研究組患者采用血脂康膠囊聯(lián)合他汀類藥物治療，對(duì)照組患者單獨(dú)采用他汀類藥物常規(guī)治療。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的11篇文獻(xiàn)中，有6篇[7-11，16]使用隨機(jī)數(shù)字表法，有4篇[12-15]僅提及“隨機(jī)”二字，有1篇[17]未提及隨機(jī)方法；所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏及盲法；所有文獻(xiàn)的結(jié)果數(shù)據(jù)完整。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Tab 1 Literature screening process and results

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率：10篇文獻(xiàn)[7-15，17]提及總有效率，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%<50%)，使用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者總有效率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.60，95%CI=2.56～5.07，Z=7.33，P<0.000 01)，提示血脂康膠囊與他汀類藥物聯(lián)合治療高脂血癥的總有效率明顯高于單獨(dú)使用他汀類藥物，見圖2。

2.4.2 TC：11篇文獻(xiàn)[7-17]提及TC，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間有較高異質(zhì)性，探究異質(zhì)性的來源發(fā)現(xiàn)，其來源于文獻(xiàn)[12]和文獻(xiàn)[13]，剔除上述2篇文獻(xiàn)后，剩余研究間的異質(zhì)性明顯降低(I2=49%<50%)，使用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，2組患者TC水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.58，95%CI=-0.66～-0.50，Z=14.23，P<0.000 01)，提示血脂康膠囊與他汀類藥物聯(lián)合治療高脂血癥，在降低TC方面的效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用他汀類藥物，見圖3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Quality evaluation of the included literature

圖2 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis of comparison of total effective rate between two groups

圖3 兩組患者TC水平比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of level of TC between two groups

2.4.3 TG：10篇文獻(xiàn)[7-14，16-17]提及TG，各研究間有較高異質(zhì)性，探究異質(zhì)性的來源發(fā)現(xiàn)，其來源于文獻(xiàn)[7]、文獻(xiàn)[9]、文獻(xiàn)[13]、文獻(xiàn)[14]和文獻(xiàn)[17]，剔除上述5篇文獻(xiàn)后，剩余研究間的異質(zhì)性明顯降低(I2=46%<50%)，使用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者TG水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.24，95%CI=-0.28～-0.20，Z=11.39，P<0.000 01)，提示血脂康膠囊與他汀類藥物聯(lián)合治療高脂血癥，在降低TG方面的效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用他汀類藥物，見圖4。

圖4 兩組患者TG水平比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of level of TG between two groups

2.4.4 LDL-C：10篇文獻(xiàn)[7-10，12-17]提及LDL-C，各研究間有較高異質(zhì)性，探究異質(zhì)性的來源發(fā)現(xiàn)，其來源于文獻(xiàn)[10]，剔除上述文獻(xiàn)后，剩余研究間的異質(zhì)性明顯降低(I2=48%<50%)，使用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者LDL-C水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.40，95%CI=-0.45～-0.35，Z=14.54，P<0.000 01)，提示血脂康膠囊與他汀類藥物聯(lián)合治療高脂血癥，在降低LDL-C方面的效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用他汀類藥物，見圖5。

圖5 兩組患者LDL-C水平比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of level of LDL-C between two groups

2.4.5 HDL-C：11篇文獻(xiàn)[7-17]提及HDL-C，各研究間有較高異質(zhì)性，探究異質(zhì)性的來源發(fā)現(xiàn)，其來源于文獻(xiàn)[8]和文獻(xiàn)[11]，剔除上述文獻(xiàn)后，剩余研究間的異質(zhì)性明顯降低(I2=44%<50%)，使用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者HDL-C水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.23，95%CI=0.20～0.26，Z=16.13，P<0.000 01)，提示血脂康膠囊與他汀類藥物聯(lián)合治療高脂血癥，在升高HDL-C方面的效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用他汀類藥物，見圖6。

圖6 兩組患者HDL-C水平比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of level of HDL-C between two groups

2.4.6 不良反應(yīng)：6篇[7-11，14]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，各研究間有較高異質(zhì)性，探究異質(zhì)性的來源發(fā)現(xiàn)，其來源于文獻(xiàn)[8]和[10]，剔除上述2篇文獻(xiàn)后，剩余研究間的異質(zhì)性明顯降低(I2=5%<50%)，使用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.41，95%CI=0.19～0.91，Z=2.19，P=0.03)，提示血脂康膠囊與他汀類藥物聯(lián)合治療高脂血癥的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于單獨(dú)使用他汀類藥物，見圖7。

圖7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of adverse drug reactions between two groups

2.4.7 發(fā)表偏倚分析：針對(duì)總有效率這一結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估，結(jié)果顯示，漏斗圖不對(duì)稱，可能存在發(fā)表偏倚，見圖8。

圖8 總有效率的漏斗圖Fig 8 Funnel plot of total effective rate

3 討論

高脂血癥為一種復(fù)雜的疾病，是誘發(fā)ASCVD的因素之一，也可引發(fā)冠心病[18]。降低TC、LDL-C水平，對(duì)減少ASCVD的發(fā)生有重要的作用。有研究結(jié)果表明，血脂會(huì)在心臟中積聚，會(huì)引起氧化應(yīng)激和炎癥性心肌纖維化以及自噬不足導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡和心臟損傷，并改變心肌細(xì)胞的線粒體功能，使心肌易受損害并導(dǎo)致心臟功能障礙和電生理變化[19]。在臨床上，高脂血癥患者沒有明顯的體征或癥狀，但是心臟結(jié)構(gòu)和功能可能已經(jīng)開始受損。他汀類藥物調(diào)節(jié)血脂的較好療效使其在臨床中使用普遍。該類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，其能降低肝細(xì)胞和血清載脂蛋白表面低密度脂蛋白(LDL)受體的數(shù)量，降低血漿內(nèi)極低密度脂蛋白、TG水平，增加高密度脂蛋白(HDL)的濃度[20]。但有研究結(jié)果表明，他汀類藥物長(zhǎng)期、較大量服用會(huì)使患者發(fā)生較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，出現(xiàn)橫紋肌溶解、抑制肌纖維再生等情況，但小劑量使用的療效不理想。

目前，血脂康膠囊在臨床上使用廣泛。該藥是由紅曲發(fā)酵制成，紅曲味甘、性微溫，《本草綱目》記載，紅曲“消食活血、健脾燥胃”。紅曲多被用作改善血液循環(huán)和降脂的食物補(bǔ)充劑?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)，紅曲中含有天然洛伐他汀以及多種必需氨基酸，紅曲的主要成分目前多用于治療高膽固醇血癥，其有效性與其提取物中所含的洛伐他汀有直接關(guān)系。洛伐他汀可降低血漿LDL-C水平，增加血清HDL-C還原酶，且肝細(xì)胞上LDL受體經(jīng)過調(diào)節(jié)，其活性增加，可加快LDL水平的降低[21]。血脂康膠囊中的異黃酮、植物甾醇成分分別通過增強(qiáng)膽汁酸的清除、減少腸道膽固醇的吸收，以互補(bǔ)的方式來發(fā)揮作用[22]?；颊邔?duì)血脂康膠囊具有良好的耐受性，血脂康膠囊可以為基于他汀類藥物治療的心血管疾病患者提供臨床益處，該藥與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用，可優(yōu)化他汀類藥物的劑量，減少因大劑量使用他汀類藥物所致的副作用，保證患者用藥的有效性和安全性。

本研究的不足之處：(1)目前血脂康膠囊主要在我國(guó)使用，在國(guó)外其他地區(qū)的研究數(shù)據(jù)尚不明確，有待發(fā)掘；(2)納入文獻(xiàn)中，有文獻(xiàn)未提及不良反應(yīng)以及隨訪時(shí)間，可能會(huì)引起偏倚；(3)有文獻(xiàn)未提及隨機(jī)序列方法以及對(duì)受試者以及醫(yī)師未施盲，可能會(huì)對(duì)療效結(jié)果產(chǎn)生影響；(4)分析結(jié)果表明血脂康膠囊聯(lián)合他汀類藥物在高脂血癥臨床癥狀方面的效果良好，但仍存在一定局限性，本次分析納入的樣本量少，可能影響到統(tǒng)計(jì)結(jié)果，有待豐富樣本量進(jìn)一步得到更為準(zhǔn)確的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

綜上所述，血脂康膠囊聯(lián)合他汀類藥物治療高脂血癥，可以提高患者的臨床療效，能夠有效降低TG、TC和LDL-C水平，升高HDL-C水平，無(wú)嚴(yán)重的不良作用，對(duì)臨床治療有一定指導(dǎo)意義。但是，受到納入文獻(xiàn)質(zhì)量的影響，上述結(jié)果需更多高質(zhì)量、大樣本量的研究加以驗(yàn)證。