肖頌馳， 劉 雯， 張秉強

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內科，重慶 400010

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染同慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃MALT淋巴瘤、缺鐵性貧血以及特發(fā)性血小板減少性紫癜等疾病密切相關[1-3]。目前H.pylori的根治主要通過口服克拉霉素、硝基咪唑類抗生素及阿莫西林等抗生素聯合質子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)及鉍劑[1，4]。然而，H.pylori根治率正隨著其對抗生素耐藥率日漸增加而逐漸降低[5]。Han等[6]于重慶開展的多中心研究顯示，2015年當地農村人口對甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星及阿莫西林耐藥率分別為99.53%、20.09%、23.36%、0，城市人口分別為82.88%、19.82%、24.32%、0。朱陽杰等[7]的研究顯示，2015年至2017年重慶地區(qū)H.pylori菌株對甲硝唑耐藥率由88.97%增長為96.88%，克拉霉素由22.41%增長為25.87%，左氧氟沙星由21.72%增長為36.83%。由此可見，重慶地區(qū)的H.pylori耐藥率處于高位水平且在快速上升，但關于該地區(qū)H.pylori根治方案療效方面的研究不多。本研究旨在評估及對比在高耐藥率背景下幾種抗H.pylori方案的根治率，以協助指導未來抗H.pylori方案的選擇，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2019年1月至2019年9月于重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院行抗H.pylori治療患者的性別、年齡、用藥史、基礎疾病、抗H.pylori治療方案及13C尿素呼氣試驗復查結果。將患者按所采用抗H.pylori治療方案不同分為CT-quad組、AO-trip組、AO-quad組及AL-quad組共4組(具體分組方法見后文治療方案所示)。本研究遵循《赫爾辛基宣言》和中國有關臨床試驗研究規(guī)范、法規(guī)進行，并經重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(審批號：2020139)。

1.2 納入標準納入標準包括：(1)患者年齡>18歲，為重慶市常住人口；(2)13C尿素呼氣試驗陽性并接受抗H.pylori治療。

1.3 排除標準排除標準包括：(1)病歷資料不全；(2)治療結束后未滿28 d即返院復查；(3)治療結束半年內未返院復查；(4)初治患者在開始根治前4個月有抗生素使用史；(5)在復查前28 d內有PPI或鉍劑使用史；(6)在復查前28 d內有抗生素使用史。

1.4 方法

1.4.1 治療方案：對初治患者，治療方案包括總療程14 d的：(1)CT-quad組：克拉霉素(麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司，國藥準字H10960227)500 mg bid+替硝唑(麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司，國藥準字H10950320)500 mg bid+枸櫞酸鉍鉀(麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司，國藥準字H10900084)220 mg bid+雷貝拉唑(成都迪康藥業(yè)有限公司，國藥準字H20040715)20 mg bid；(2)AO-quad組：阿莫西林(昆明貝克諾頓制藥有限公司，國藥準字H53021880)1 000 mg bid+奧硝唑[華東醫(yī)藥(西安)博華制藥有限公司，國藥準字H20010514)]500 mg bid+枸櫞酸鉍鉀220 mg bid+雷貝拉唑20 mg bid；(3)AO-trip組：阿莫西林1 000 mg bid+奧硝唑500 mg bid+雷貝拉唑20 mg bid。對初治失敗的患者于我院復治的患者，根治方案為總療程14 d的AL-quad組：阿莫西林1 000 mg bid+左氧氟沙星[第一三共制藥(北京)有限公司，國藥準字H20040091]500 mg qd+枸櫞酸鉍鉀220 mg bid+雷貝拉唑20 mg bid。其中雷貝拉唑與枸櫞酸鉍鉀囑患者早晚餐前半小時服用，克拉霉素、奧硝唑、替硝唑、阿莫西林及左氧氟沙星均囑患者早晚餐后服用。

1.4.213C尿素呼氣試驗檢測方法：行13C尿素呼氣試驗前囑患者空腹2 h以上。按如下步驟進行操作：(1)囑受檢者平靜呼吸后，憋氣15 s以上，并吹出大部分氣體，再將剩余的氣體緩緩吹入底氣袋內。(2)受檢者用80～100 ml涼飲用水送服1粒13C尿素膠囊(深圳市中核海得威生物科技有限公司，國藥準字H20110130)后，靜坐30 min；(3)30 min后用收集底氣樣本一致的方法收集服藥后樣氣袋。13C尿素呼氣試驗試劑袋及檢測儀(HCBT-01型)均由深圳市中核海得威生物科技有限公司提供。通過13C尿素呼氣試驗檢測儀計算出超過基準δ值(delta over baseline，DOB)。DOB值≥2.4‰為陽性，視作存在現癥H.pylori感染，<2.4‰為陰性，視作無H.pylori感染。

1.4.3 觀察指標：本研究主要觀察指標為各組根治率。我國第五次全國幽門螺桿菌治療處理共識[4]推薦將13C尿素呼氣試驗作為推薦的H.pylori感染檢測及評估根治療效的方法?；颊吒沃委煰煶探Y束至少28 d但不晚于半年，于重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院復查13C尿素呼氣試驗，復查結果陰性判斷為H.pylori根治成功，復查結果陽性判斷為H.pylori根治失敗。

本研究次要觀察指標包括：(1)年齡、性別及基礎疾病等因素對根治率的影響，將患者按<40歲、40～59歲及≥60歲分為三組比較。(2)成本-效果：成本/效果比(C/E)=H.pylori根治治療1個療程費用/H.pylori根治率，即單位效果所花費的成本；比較各組治療成本/效果，計算ΔC/ΔE=(C1-C2)/(E1-E2)，ΔC/ΔE越低，說明單位增量效果所需增加的成本越小，該方案實際意義越大[8]。

1.5 統計學方法采用SPSS 23.0軟件進行統計分析。計量資料以中位數及四分位數(IQRs)表示，組間比較采用t檢驗、方差分析(ANOVA)、Wilcoxon秩和檢驗或Kruskal-Wallis檢驗。計數資料以例數/%表示，組間比較選用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。采用Lowess平滑曲線探究各組患者年齡和根治率的關系。將存在臨床意義或單因素Logistics回歸中P<0.2的變量帶入多元Logistics回歸分析，包括性別、年齡及合并疾病以尋找相關干擾因素，并比較各方案之間根治率差異。雙側P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料及根治率共3 210例患者符合納入條件，最終篩選出1 088例患者納入研究。2 122例(66.1%)被排除患者，其中1 606例(50.0%)患者未返院隨訪，亦有313例(9.8%)患者未滿足復查條件即返院復查(見圖1)?；颊呋拘畔⑷绫?所示。男467例(42.9%)，女621例(57.1%)，年齡為48(36，57)歲(范圍18～88歲)。4組間性別、年齡及基礎疾病差異無統計學意義(P>0.05)?？傮w根治率為64.3%(95%CI：61.3%～66.9%)，其中CT-quad組為54.5%(95%CI：50.4%～58.6%)，AO-quad組為78.5%(95%CI：73.9%～83.1%)，AL-quad組為80.6%(95%CI：70.9%～90.3%)，AO-trip組為65.7%(95%CI：57.9%～73.6%)。

圖1 研究流程圖Fig 1 Flowchart in this study

表1 患者基本資料Tab 1 Patient demographics

2.2 根治失敗危險因素圖2以Lowess平滑曲線形式展示了各組患者年齡與根治率的關系，可見四組患者根治率隨年齡增加總體呈下降趨勢。單因素Logistic回歸分析顯示，CT-quad組患者患心腦血管疾病會增加根治失敗風險，各組患者年齡增長均增加根治失敗風險，但僅AO-quad組差異有統計學意義(見表2～3)。多因素Logistics回歸分析則顯示，僅AO-quad組患者年齡增長會增加根治失敗風險，其中年齡≥60歲的患者較年齡<40歲的患者差異有統計學意義(OR=2.762，95%CI：1.214～6.282，P=0.015)，而年齡為40～59歲患者根治失敗風險較<40歲患者低，但差異無統計學意義(OR=1.846，95%CI：0.865～3.937，P=0.113)，而其他因素如性別、基礎疾病等對根治率影響差異無統計學意義(P>0.05)。

圖2 各組患者年齡與根治率的關系Fig 2 Relationship between age and eradication rate in each group

表2 CT-quad組及AO-quad組根治失敗因素Tab 2 Risk factors of eradication failure for CT-quad group and AO-quad group

表3 AL-quad組及AO-trip組根治失敗因素Tab 3 Risk factors of eradication failure for AL-quad group and AO-trip group

2.3 各組根治率比較矯正年齡因素后各組根治率對比如圖3及表4所示。AO-quad組根治率高于CT-quad組(78.5%vs54.5%，OR=3.226，95%CI：2.337～4.453，P<0.001)，高于AO-trip組(78.5%vs65.7%，OR=1.972，95%CI：1.266～3.07，P=0.003)，差異有統計學意義，其根治率略低于AL-quad組，但差異無統計學意義(78.5%vs80.6%，P=0.743)。AL-quad組根治率高于CT-quad組(80.6%vs54.5%，OR=3.623，95%CI：1.927～6.809，P<0.001)，高于AO-trip組(80.6%vs65.7%，OR=2.214，95%CI：1.099～4.461，P=0.026)。AO-trip組根治率高于CT-quad組(65.7%vs54.5%，OR=1.636，95%CI：1.113～2.405，P=0.012)。

圖3 根治率比較Fig 3 Comparison of eradication rates

表4 根治率比較Tab 4 Comparison of eradication rates

2.4 治療成本-效果比較如表5所示，以CT-quad組為對照，AO-quad組的C/E最低為4.57，其他組由低到高依次為AO-trip組(4.84)、AL-quad組(6.22)、CT-quad組(8.49)。AO-quad組較CT-quad組ΔC/ΔE為-4.33，較AO-trip組為3.2。AL-quad組較CT-quad組ΔC/ΔE為1.46，較AO-quad組為67.62，較AO-trip為12.28。

3 討論

一個良好的根治方案需達到90%以上的根治率[3，9-10]。我院采用一種由克拉霉素+替硝唑+枸櫞酸鉍鉀的組合包裝用于部分H.pylori初治患者。然而結果顯示，該組合包裝聯合PPI組成的CT-quad組取得的根治率僅54.5%(95%CI：50.4%～58.6%)，遠低于90%的目標，且AO-quad組根治率明顯高于CT-quad組(OR=3.226，95CI:2.337～4.453，P<0.001)。替硝唑、奧硝唑及甲硝唑同為硝基咪唑類抗生素，三者藥效相似且存在交叉耐藥[11]，研究證實，H.pylori對三者耐藥率相似[12]。故AO-quad組和CT-quad組根治率差異主要因阿莫西林及克拉霉素耐藥率差異所致。近年來于重慶地區(qū)開展的耐藥率研究顯示，當地H.pylori對阿莫西林耐藥率極低，而克拉霉素為20%～22%，甲硝唑則高達90%以上[6-7]。Masstricht Ⅴ指南[1]推薦在克拉霉素耐藥率低于15%的地區(qū)可以經驗性使用克拉霉素為基礎的根治方案，否則應行藥敏檢測。該研究中CT-quad較低的根治率證實了重慶地區(qū)H.pylori克拉霉素耐藥率明顯高于阿莫西林，且高于指南中指出的15%上限，體現了以阿莫西林為基礎的根治方案較克拉霉素的優(yōu)越性。從藥物經濟學角度看，與同為一線方案的AO-quad相比，CT-quad花費更高，且性價比更低。綜上，我們認為在重慶地區(qū)不宜繼續(xù)選用克拉霉素聯合替硝唑的鉍劑四聯方案用于H.pylori根治治療。

表5 治療成本-效果比較Tab 5 Comparison of cost-effectiveness

本研究中AO-quad組根治率為78.5%，高于其對應的三聯方案AO-trip組65.7%的根治率(OR=1.972，95%CI：1.266～3.07，P=0.003)。該研究結果證實了鉍劑四聯抗H.pylori方案較三聯方案的優(yōu)越性[13]。由于阿莫西林耐藥率極低，阿莫西林聯合硝基咪唑類抗生素三聯方案根治失敗主要因H.pylori對硝基咪唑類抗生素耐藥所致[6，14-15]。有研究顯示，阿莫西林聯合硝基咪唑類抗生素的三聯療法對硝基咪唑類抗生素耐藥株僅能取得55.6%～70.2%的根治率[16]。而本研究中AO-trip方案65.7%的根治率，也從側面印證了近年來于重慶地區(qū)硝基咪唑類抗生素耐藥率為90%以上[6-7]。從藥物經濟學角度分析，雖然AO-quad價格較AO-trip有所增高，但其性價比更高，即產生單位效果所需的成本較低(4.57vs4.84)。故我們認為在重慶地區(qū)不宜繼續(xù)選用阿莫西林聯合奧硝唑三聯方案用于抗H.pylori治療。

AO-quad組根治率較高，但仍未達到90%的較理想根治目標。雖不排除因回顧性研究中患者依從性較隨機對照研究(randomized controlled trials，RCTs)低致根治率降低[17]，或本研究中隨訪率較低致根治率較實際情況偏差，但仍需探討如何提高阿莫西林聯合硝基咪唑類抗生素方案的根治率。一項采用總療程14 d的阿莫西林1 000 mg bid聯合甲硝唑400 mg qid的鉍劑四聯療法的RCTs中甲硝唑耐藥株取得了同敏感株相似的根治率(93.3%vs96.4%，P=0.802)[18]。該研究將甲硝唑劑量提高到1 600 mg/d，從而克服H.pylori對硝基咪唑類抗生素的耐藥，而本研究中奧硝唑劑量僅為1 000 mg/d。故我們認為未來有必要開展增加奧硝唑劑量用于抗H.pylori治療的臨床研究，以探討其安全性及有效性。

本研究中采用的阿莫西林聯合左氧氟沙星的鉍劑四聯方案AL-quad組作為補救治療方案取得了80.6%(95%CI：70.9%～90.3%)的根治率，同AO-quad組根治率相比，差異無統計學意義(P=0.743)。因易出現繼發(fā)性耐藥，目前指南推薦將含左氧氟沙星的根治方案用于補救治療[1，9，15]。一項采用14 d療程的左氧氟沙星聯合阿莫西林四聯療法顯示，對左氧氟沙星敏感患者根治率可達97.5%(95%CI：87.1%～99.6%)，而對耐藥患者僅70.6%(95%CI：46.9%～86.7%)，推論出AL-quad對特定人群的預期根治率可由公式表達為：0.98×(1-p)+0.71×p(p為人群左氧氟沙星耐藥率)[19]。結合朱陽杰等[7]得出的2017年重慶地區(qū)H.pylori對左氧氟沙星耐藥率為36.83%，可推算AL-quad組預期根治率約為88.1%，高于本研究中實際取得的80.6%的根治率，提示重慶地區(qū)左氧氟沙星耐藥率處于高位水平，且較2017年的36.8%可能已有所上升。從藥物經濟學角度分析，雖然阿莫西林聯合左氧氟沙星的鉍劑四聯方案較阿莫西林聯合奧硝唑的鉍劑四聯方案H.pylori根治率無差異，但治療所需費用更高。故在左氧氟沙星耐藥率不斷上升的背景下，重慶地區(qū)應遵當前指南所推薦[1，4]，僅將阿莫西林聯合左氧氟沙星的鉍劑四聯方案作為補救根治方案。

H.pylori對甲硝唑、克拉霉素等抗生素耐藥率隨患者年齡增長而增高[20]。老年人服藥依從性隨著認知功能下降、伴隨基礎疾病增多及服藥頻率較多也會出現降低[21]。抗生素耐藥率增高和服藥依從性降低均會導致根治率下降。合并糖尿病、高血壓、心腦血管疾病及慢性阻塞性肺病的患者常需服用多種藥物，易出現藥物間相互作用。故我們懷疑年齡及基礎疾病可能會作為根治失敗危險因素存在。本研究Logsitics回歸中糖尿病、高血壓、心腦血管疾病及慢性阻塞性肺病等因素并未降低根治率，僅AO-quad組中≥60歲的患者較<40歲的患者失敗風險更高，但Lowess平滑曲線則顯示四組患者根治率隨年齡增加總體呈下降趨勢。我們認為，對AL-quad組和AO-trip組而言，可能因樣本量較少所致差異無統計學意義。而CT-quad組患者所采用的是將克拉霉素、替硝唑及枸櫞酸鉍鉀組合包裝的藥物。有研究認為，組合包裝能提高年長者服用依從性進而提高老年患者根治率[17，22]。故CT-quad組患者根治率同年齡關系不明顯可能提示組合包裝在根治H.pylori方面的優(yōu)勢。綜上，我們認為年齡可能是抗H.pylori治療失敗危險因素，在選擇治療方案時需考慮抗生素根治率隨年齡增長而增加這一因素，適當選用不易產生繼發(fā)耐藥的抗生素方案用于年長者，同時對年長者需更加重視醫(yī)患教育，且盡量選擇服藥頻次及劑量較為簡單的方案，以提高服藥依從性。

真實世界研究相較RCTs涵蓋了更多不同背景的患者人群，從而增加了結果的可變性，相比RCTs能更可靠得再現醫(yī)療系統的復雜性[23]。但該研究亦有一定局限性。首先，這是一項單中心回顧性研究，在納入患者方面可能存在人群偏倚。其次，我們未能充分評估患者治療期間的不良反應及服藥依從性。不良反應的發(fā)生可能導致患者依從性降低從而降低根治率，造成結果偏差。其次，該研究患者失訪率較高。在H.pylori根治的RCTs中依從性常不低于90%[24-25]，然而本研究中患者是否隨訪及何時隨訪未受研究者干預，最終有59.7%患者(包括未返院50%和未滿足條件即返院9.7%)未遵醫(yī)囑復查。治療后遵醫(yī)囑返院復查對指導患者下一步診療方案制定至關重要，未滿期限復查或復查前有抗生素及PPI使用史可能會造成13C呼氣試驗假陰性[26]。最后，由于成本過高且須通過有創(chuàng)方式取樣，本院并未常規(guī)進行H.pylori培養(yǎng)加藥敏試驗，故僅能以現已發(fā)表的關于H.pylori耐藥數據加以推論。

在納入的四種方案中，重慶地區(qū)抗H.pylori首選鉍劑四聯阿莫西林加奧硝唑方案，其根治率同鉍劑四聯阿莫西林加左氧氟沙星方案療效相似但具有成本-效果優(yōu)勢，而克拉霉素聯合替硝唑的根治方案不宜被選用。值得注意的是，納入的四種方案根治率均未達指南推薦高于90%的滿意水平。此外，年齡可能是根治失敗的危險因素。