朱慧鳳 聶丹 王小琳 卓嘎*
1 西藏大學(xué) 2 西藏自治區(qū)人民醫(yī)院 西藏拉薩 850000
妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是最常見的與妊娠密切相關(guān)的的肝臟疾病之一,以不明原因的皮膚瘙癢和肝酶升高為臨床特點,但瘙癢癥狀及肝功能異??稍诜置浜笞园l(fā)逆轉(zhuǎn),孕婦預(yù)后良好,但妊娠結(jié)局可能會受到嚴(yán)重影響,主要危害為胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、羊水污染、胎兒生長受限、新生兒窒息、胎死宮內(nèi)、死產(chǎn),進而使得圍產(chǎn)兒患病率及死亡率增加[1,2]。
ICP 的發(fā)病呈顯著的種族及地域差異,中國長江流域、瑞典及智利等地發(fā)病率較高[3],其病因目前尚未完全了解,多數(shù)研究表明,是多種因素綜合導(dǎo)致的,其發(fā)病機制與性激素合成增加、遺傳易感性和環(huán)境因素有關(guān)[4]。西藏地處高原,平均海拔4000 米以上,長年處于高寒缺氧狀態(tài),但關(guān)于高原藏族人群的ICP疾病的相關(guān)研究較少,故本研究選取藏族單純性ICP患者102 例做為研究對象,分析ICP 患者與正常產(chǎn)婦的肝功能變化及其妊娠結(jié)局,旨在探討高原地區(qū)藏族ICP 的臨床特征,具體如下。
回顧性分析2015 年4 月~2017 年9 月在本院婦產(chǎn)科住院分娩的102 例藏族ICP 患者的臨床資料作為ICP 組,根據(jù)TBA 水平分為ICP 輕度組(>10μmol/L且≤40μmol/L)69例和ICP重度組(>40μmol/L)33例;另選取同時期本院住院分娩的健康藏族產(chǎn)婦102 例作為對照組。ICP組年齡18~42歲,平均(28.73±5.38)歲;孕周31.6~38.6 周,平均(36.32±1.52)周;初產(chǎn)婦64 例、經(jīng)產(chǎn)婦38 例;有肝炎史15 例,無肝炎史87 例。對照組年齡16~45 歲,平均(28.12±5.92)歲;孕周35.67~41.81 周,平均(37.69±1.27)周;初產(chǎn)婦69 例、經(jīng)產(chǎn)婦33 例;有肝炎史5 例,無肝炎史97 例。兩組間一般資料比較差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。
納入標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)2015 年發(fā)表的ICP 診療指南作為診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)出現(xiàn)無法解釋的皮膚瘙癢;(2)空腹血清TBA>10μmol/L,其中膽汁酸水平>40μmol/L 定為重度膽汁淤積癥;(3)出現(xiàn)無法解釋的肝功能異常但膽汁酸水平正常;(4)皮膚瘙癢、肝功能異常在產(chǎn)后迅速改善,但需排除一切其他原因引起的皮膚瘙癢和肝功能異常。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并妊娠期高血疾病者;②合并妊娠期糖尿病者;③合并病毒性肝炎者;④合并脂肪肝者;⑤雙胎或多胎者;⑥患有心、肝、腎等嚴(yán)重疾病者。
①血液檢測:所有研究對象入院后、經(jīng)治療分娩后均常規(guī)抽取空腹靜脈血5ml,分別靜置、離心后提取上清液,統(tǒng)一采用HITACH(日立)7600-010 全自動生化分析儀檢驗患者TBA、ALT、AST 水平并記錄。②妊娠結(jié)局記錄:包括分娩孕周、分娩方式、胎兒宮內(nèi)窘迫、羊水污染、胎兒生長受限、新生兒窒息。
通過SPSS 21.0 軟件對數(shù)據(jù)進行分析,服從正態(tài)分布的連續(xù)變量資料以()表示,兩組間比較采用t 檢驗;不服從正態(tài)分布的計量資料則用四分位數(shù)間距表示[M(P25~P75)],兩組間比較采用秩和檢驗;計數(shù)資料以率(%)表示,采用X2檢驗;P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
表1 產(chǎn)婦一般資料比較(,n,%)
表1 產(chǎn)婦一般資料比較(,n,%)
注:P1為ICP 輕度組與ICP 重度組比較,P2為觀察組與對照組比較,?為P <0.05
表2 各組間妊娠結(jié)局情況比較(n,%)
ICP 組組中有瘙癢組ALT、AST 水平均高于無瘙癢組(P<0.01);ICP 組組中有瘙癢組TBA 水平高于無瘙癢組,但差異不顯著(P<0.05);見圖1。
圖1 ICP 組中無瘙癢組與有瘙癢組孕婦血清TBA、AST、ALT 水平
ICP 疑似是一種內(nèi)分泌代謝性疾病,在懷孕期間,女性體內(nèi)會發(fā)生許多生理和解剖變化,以確保胎兒生長的最佳條件,所有的系統(tǒng)和器官都會調(diào)整其功能以支持健康的懷孕過程[5]。肝臟是適應(yīng)胎兒不斷增長的新陳代謝需求的器官,在大多數(shù)的懷孕中,TBA 的增加是中等的,并且保持在參考范圍內(nèi)。但是,由于妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥,某些母親的膽汁酸水平可能會過度升高[6]。ICP 患者血液中TBA 水平的逐漸升高可導(dǎo)致肝細胞壞死和凋亡,促使肝細胞內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶溢出,使血清中ALT、AST 表達升高。有研究表明,ICP 患者所表現(xiàn)出的瘙癢癥狀可能是由于肝內(nèi)膽管損傷和繼發(fā)性肝細胞損傷所致,而TBA 不是膽汁淤積性瘙癢的主要促分泌素,到目前為止還沒有足夠的證據(jù)證明瘙癢強度與血清、尿液或皮膚中的膽汁酸水平之間的相關(guān)性[7]。本研究資料顯示:ICP 患者多以瘙癢為就診的主要原因,隨著ICP 嚴(yán)重程度的增加,瘙癢癥狀的發(fā)生率和ALT、AST 水平也逐漸升高,且有瘙癢癥狀的患者ALT、AST 水平相對較高,血清中ALT、AST水平的升高可能在一定程度上預(yù)示ICP 患者瘙癢癥狀的發(fā)生,而瘙癢的發(fā)生率與TBA 水平的相關(guān)性顯著,與上述觀點相呼應(yīng)。因此,臨床工作中應(yīng)重視瘙癢癥狀可能存在的潛在危害加以預(yù)防。
膽汁酸濃度升高會改變細胞膜通透性并刺激前列腺素釋放,從而導(dǎo)致子宮反應(yīng)性增加以及對催產(chǎn)素的敏感性增加,這可能會導(dǎo)致早產(chǎn)[8]。最近的研究表明,胎兒心肌細胞帶有膽汁酸受體,稱為體Farnesoid-X 受體,被發(fā)現(xiàn)與心臟損傷和心肌細胞凋亡有關(guān)[9]。因此,膽汁酸水平升高可能具有潛在的心臟毒性,從而危及生命,導(dǎo)致心律不齊、心臟功能障礙和胎兒宮內(nèi)死亡[10]。本研究資料顯示,觀察組中剖宮產(chǎn)與早產(chǎn)發(fā)生率均明顯高于對照組,69 例輕度ICP 患者剖宮產(chǎn)發(fā)生率33.33%,早產(chǎn)發(fā)生率30.43%;33 例重度ICP 患者剖宮產(chǎn)發(fā)生率51.52%,早產(chǎn)發(fā)生率33.33%,表明妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是導(dǎo)致剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率增加的重要危險因素。觀察組與對照組對比,發(fā)現(xiàn)ICP 對胎兒的危害主要表現(xiàn)為胎兒生長受限、羊水污染、胎死宮內(nèi)的發(fā)生率增高,使得圍產(chǎn)兒病死率增加。所以,對妊娠早期診斷為ICP的患者應(yīng)進行更加密切的隨訪,并及時干預(yù)終止妊娠。而重度ICP 患者胎兒生長受限發(fā)生率27.27%、羊水污染發(fā)生率54.55%,輕度ICP患者胎兒生長受限發(fā)生率17.39%、羊水污染發(fā)生率46.38%,表明隨著ICP 的嚴(yán)重程度增加胎兒生長受限、羊水污染發(fā)生率有升高趨勢,但可能由于本次研究收集的樣本含量不大,使得重度ICP 患者與輕度ICP 患者在妊娠結(jié)局上未體現(xiàn)出明顯的差距,因此,需后續(xù)擴大樣本量進一步證實結(jié)論。
ICP 治療目標(biāo)為:緩解癥狀、降低TBA 水平、改善肝功能、延長孕周、改善孕婦及圍產(chǎn)兒結(jié)局。ICP藥物療法旨在消除或降低主觀癥狀的影響,并恢復(fù)膽汁酸和肝內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶水平[11]。熊去氧膽酸是推薦治療ICP 的藥物療法之一[12]。這種藥物的特點是對母親和胎兒都有很高的安全性,它不僅可以改善與ICP 相關(guān)的癥狀的嚴(yán)重程度,而且可以降低膽汁酸鹽的含量,并有可能改善妊娠結(jié)局,特別是在ICP 較早發(fā)作的情況下[13]?;加蠭CP 的女性最關(guān)心的是發(fā)生胎死宮內(nèi)的風(fēng)險,而胎兒死亡通常發(fā)生在TBA 水平較高的情況下,并且主要發(fā)生在妊娠37 周后[14]。因此,既要延長患者的孕周,同時降低胎死宮內(nèi)的風(fēng)險,選擇合適的終止妊娠時間顯得尤為重要。而理想的分娩時間主要取決于母體的身體狀況、ICP 的嚴(yán)重程度以及胎兒的健康狀況。輕度ICP 患者可以管理到38 周,重度ICP 患者建議最多延長至37 周。
西藏地區(qū)地處高原,有其獨特的風(fēng)俗習(xí)慣及宗教信仰,絕大多數(shù)患者由于文化水平相對較低、保健意識及相關(guān)知識缺乏并受經(jīng)濟條件及宗教信仰的限制,使得沒有完善的產(chǎn)前相關(guān)檢查導(dǎo)致孕產(chǎn)婦從妊娠至分娩始終處于風(fēng)險相對較高的狀態(tài),從而導(dǎo)致圍產(chǎn)兒病死率增加。因此,針對其特殊情況及人群,應(yīng)提高各地區(qū)基層醫(yī)務(wù)保健人員自身能力,加強基礎(chǔ)婦幼保健宣傳及管理工作,增強育齡期婦女對妊娠前后相關(guān)知識的了解及保健意識,特別應(yīng)重視瘙癢可能存在的潛在危害,動態(tài)監(jiān)測TBA、ALT、AST水平,孕期密切隨訪,其中及時評估胎兒狀況、UDCA 治療和適時終止妊娠是避免圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生的主要治療手段。