周潔，張艷芳，王麗

2016年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）心力衰竭指南提出了一種新的心力衰竭分型，即除射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）和射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）外，提出了射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）， 其指左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）介于40%～49%的心力衰竭患者［1］。HFmrEF作為一個(gè)異質(zhì)性群體，其病理生理機(jī)制、群體特征、合并癥及臨床特征與HFrEF患者不盡相同。本研究旨在通過比較不同心力衰竭分型患者的臨床特征及預(yù)后而探討HFmrEF患者的臨床特征及預(yù)后，以期為HFmrEF患者的臨床診治提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性研究。選取2016年6月—2019年6月在石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血管內(nèi)科住院治療的心力衰竭患者654例作為研究對象，其中男434例，女220例；年齡19～91歲，平均（68.4±12.6）歲。排除合并重度心臟瓣膜病、急性心肌梗死及隨訪資料不全患者。根據(jù)LVEF將654例患者分為HFrEF組（LVEF＜40%，n=299）、HFmrEF組（40≤LVEF＜50%，n=153）和HFpEF組（LVEF≥50%，n=202）。本研究已通過石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo) 收集三組患者基線資料〔包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、血壓、心率、紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）分級及既往病史〕、入院24 h內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)〔包括血紅蛋白、血肌酐、血尿酸、空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）及氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）〕及超聲心動(dòng)圖檢查指標(biāo)〔包括LVEF、左心房內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）及右心室內(nèi)徑〕。所有患者出院后進(jìn)行電話隨訪，1次/月，隨訪1年，記錄患者全因死亡情況和全因死亡時(shí)間、因心力衰竭再入院情況和因心力衰竭再入院時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD法；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示，多組間比較采用多個(gè)獨(dú)立樣本的秩和檢驗(yàn)（Kruskal-Wallis檢驗(yàn)），組間多重比較采用校正P值后的兩獨(dú)立樣本Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)，多重比較采用Bonferroni校正法；兩變量間的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析；采用Kaplan-Meier法繪制三組患者全因死亡及因心力衰竭再入院情況的生存曲線，組間比較采用log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者基線資料比較 三組患者BMI、收縮壓、舒張壓及有高血壓病史、高脂血癥病史、心律失常病史、冠心病病史、慢性腎功能不全病史者所占比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組患者年齡、女性占比、心率、NYHA分級及有糖尿病病史、心房顫動(dòng)病史、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）病史、陳舊性心肌梗死病史者所占比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。HFmrEF組與HFrEF組患者年齡小于HFpEF組，HFrEF組患者年齡小于HFmrEF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HFrEF組患者女性占比低于HFmrEF組與HFpEF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HFmrEF組與HFrEF組患者心率大于HFpEF組，NYHA分級優(yōu)于HFpEF組，有糖尿病病史、陳舊性心肌梗死病史者所占比例高于HFpEF組，有心房顫動(dòng)病史、COPD病史者所占比例低于HFpEF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 三組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline information among the three groups

2.2 三組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 三組患者血紅蛋白、三酰甘油、總膽固醇及低密度脂蛋白比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組患者血肌酐、血尿酸、空腹血糖、高密度脂蛋白、NLR及NT-proBNP比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。HFmrEF組與HFrEF組患者血肌酐、血尿酸、空腹血糖、NLR及NT-proBNP高于HFpEF組，高密度脂蛋白低于HFpEF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HFrEF組患者血肌酐、血尿酸、空腹血糖、NLR及NT-proBNP高于HFmrEF組，高密度脂蛋白低于HFmrEF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05），見表2。

表2 三組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 2 Comparison of laboratory examination indexes among the three groups

2.3 三組患者超聲心動(dòng)圖檢查指標(biāo)比較 三組患者左心房內(nèi)徑、LVEDD比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HFmrEF組和HFrEF組患者左心房內(nèi)徑和LVEDD大于HFpEF組，HFrEF組患者左心房內(nèi)徑和LVEDD大于HFmrEF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組患者右心室內(nèi)徑比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 三組患者超聲心動(dòng)圖檢查指標(biāo)比較（mm）Table 3 Comparison of echocardiographic examination indexes among the three groups

2.4 相關(guān)性分析 將心力衰竭分型作為因變量，分別將表1～3中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的計(jì)量資料作為自變量，進(jìn)行Spearman秩相關(guān)分析，結(jié)果顯示，心力衰竭分型與血肌酐（r=0.110）、血尿酸（r=0.264）、空腹血糖（r=0.139）、NLR（r=0.415）、NT-proBNP（r=0.571）、左心房內(nèi)徑（r=0.246）及LVEDD（r=0.607）呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白（r=-0.144）呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見圖1。

圖1 心力衰竭分型與血肌酐、血尿酸、空腹血糖、NLR、NT-proBNP、左心房內(nèi)徑、LVEDD及高密度脂蛋白相關(guān)性的散點(diǎn)圖Figure 1 Scatter plot of correlation of heart failure classification with serum creatinine，blood uric acid，fasting blood glucose，NLR，NT-proBNP，left atrial diameter，left ventricular end diastolic diameter and HDL

2.5 生存曲線 本組患者隨訪過程中失訪18例，失訪率為2.7%，平均隨訪（12.0±1.6）個(gè)月。生存曲線分析結(jié)果顯示，HFpEF組患者1年累積生存率為95.5%，HFmrEF組為94.0%，HFrEF組為86.3%；三組患者1年累積生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.450，P=0.001）；HFrEF組患者1年累積生存率低于HFpEF組和HFmrEF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。HFpEF組患者1年累積無心力衰竭再入院率為73.1%，HFmrEF組為63.6%，HFrEF組為51.2%。三組患者1年累積無心力衰竭再入院率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=29.316，P＜0.001）；HFrEF組患者1年累積無心力衰竭再入院率低于HFpEF組和HFmrEF組，HFmrEF組患者1年累積無心力衰竭再入院率低于HFpEF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖2。

圖2 三組患者生存曲線Figure 2 Survival curve of the three groups

3 討論

RICKENBACHER等［2］研 究 表 明，HFmrEF介于HFrEF和HFpEF之間，但其病因?qū)W構(gòu)成和治療與HFrEF相似。OPTIMIZE招募到的3 000例心力衰竭急性失代償期登記注冊研究顯示，心力衰竭人群LVEF呈現(xiàn)雙峰分布［3］，加上HFmrEF的群體差異和左心室重構(gòu)情況，均支持HFmrEF相對獨(dú)立于HFrEF［4］。ZHAO等［5］采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對不同心力衰竭分型患者臨床狀態(tài)和代謝特征進(jìn)行研究，并從分子機(jī)制角度對HFmrEF提供了新的認(rèn)識(shí)：HFmrEF是介于輕度HFpEF和重度HFrEF之間的一種表型。

本研究結(jié)果顯示，本組患者HFpEF、HFmrEF、HFrEF患病率分別為45.7%、30.9%、23.4%， 與STEINBERG等［6］研究結(jié)果相似；HFmrEF組與HFrEF組患者年齡小于HFpEF組，心率大于HFpEF組，NYHA分級優(yōu)于HFpEF組，有糖尿病病史、陳舊性心肌梗死病史者所占比例高于HFpEF組，有心房顫動(dòng)病史、COPD病史者所占比例低于HFpEF組，提示HFrEF和HFmrEF患者的基線資料相似。但HFmrEF患者是否與HFpEF一樣受益于HFrEF的治療方案尚未明確。

血尿酸和血肌酐異常升高均屬于代謝異常，這可能提示心力衰竭患者同時(shí)伴隨心臟和腎臟功能障礙，即可能發(fā)生心腎綜合征［7］。本研究結(jié)果顯示，心力衰竭分型與血尿酸、血肌酐呈正相關(guān)，提示腎功能損傷可能與心功能損傷程度相關(guān)。

既往一項(xiàng)隊(duì)列研究主要分析了高血糖與心力衰竭的相關(guān)性，該研究共納入20 810名非糖尿病患者，結(jié)果表明糖尿病與心力衰竭發(fā)生率升高有關(guān)，但不能確定非糖尿病患者血糖升高是否會(huì)增加心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［8］。本研究結(jié)果顯示，心力衰竭分型與空腹血糖呈正相關(guān)，但具體相關(guān)機(jī)制尚不清楚，仍有待進(jìn)一步研究。

眾所周知，脂蛋白是導(dǎo)致心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一［9］，尤其是高水平低密度脂蛋白和低水平高密度脂蛋白［10］。本研究結(jié)果顯示，心力衰竭分型與高密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)，支持高密度脂蛋白在心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中對心臟修復(fù)具有重要作用的觀點(diǎn)，其機(jī)制可能與高密度脂蛋白發(fā)揮興奮-收縮耦聯(lián)、保持能量穩(wěn)態(tài)、抑制炎癥反應(yīng)、激活神經(jīng)激素及調(diào)節(jié)微血管功能障礙等作用相關(guān)［11］。

現(xiàn)有研究證實(shí)，炎癥細(xì)胞因子在心力衰竭發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用［12］。NLR是近年新興的一種復(fù)合性炎癥標(biāo)志物，與其他炎癥標(biāo)志物相比，其是整合了兩個(gè)不同但互補(bǔ)的免疫途徑，是臨床較常用的炎癥標(biāo)志物。研究表明，心力衰竭患者處于炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等合成增多，而這些炎癥細(xì)胞因子又會(huì)參與心肌功能調(diào)節(jié)，包括直接刺激心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞而使心肌肥厚、纖維化［13］，通過影響β-腎上腺素能受體細(xì)胞內(nèi)鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而造成心肌收縮及舒張功能障礙，通過參與刺激心肌重構(gòu)基因而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡等。本研究結(jié)果顯示，心力衰竭分型與NLR呈正相關(guān)，提示HFmrEF患者心力衰竭嚴(yán)重程度可能介于HFpEF患者與HFrEF患者之間。

眾所周知，NT-proBNP水平變化與心力衰竭進(jìn)展或惡化程度有關(guān)。TROMP等［14］研究結(jié)果顯示，NT-proBNP隨LVEF降低而上升。本研究結(jié)果顯示，心力衰竭分型與NT-proBNP呈正相關(guān)，提示HFmrEF患者心力衰竭嚴(yán)重程度可能介于HFpEF患者與HFrEF患者之間。但需要注意的是，針對合并腎功能不全的心力衰竭患者，僅通過檢測NT-proBNP水平可能會(huì)高估心力衰竭嚴(yán)重程度［15-16］。

心肌重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制，心肌細(xì)胞外基質(zhì)過度纖維化或降解增加可導(dǎo)致心室容量和形狀改變，是心力衰竭從代償發(fā)展為失代償?shù)霓D(zhuǎn)折點(diǎn)［17］。本研究結(jié)果顯示，心力衰竭分型與左心房內(nèi)徑及LVEDD呈正相關(guān)，提示心力衰竭形態(tài)學(xué)改變以左心室肥厚為主，且在心力衰竭不同階段心肌重構(gòu)會(huì)發(fā)生改變，HFmrEF患者心室重構(gòu)嚴(yán)重程度介于HFmrEF與HFpEF之間。FUKUTA等［18］研究結(jié)果顯示，雖然左心室質(zhì)量增加是多數(shù)心力衰竭患者的臨床特征，但HFpEF和HFrEF患者心室重構(gòu)程度不同，本研究結(jié)果與之相似。

本研究結(jié)果還顯示，HFrEF組患者1年累積生存率和1年累積無心力衰竭再入院率均低于HFpEF組和HFmrEF組，提示HFpEF和HFmrEF的短期預(yù)后相似，且均優(yōu)于HFrEF患者；但HFmrEF組患者1年累積無心力衰竭再入院率低于HFpEF組。

綜上所述，HFmrEF患者的臨床特征與HFrEF相似，其心力衰竭嚴(yán)重程度及左心室重構(gòu)程度介于HFrEF與HFpEF之間，其1年累積生存率與HFpEF患者相似，均優(yōu)于HFrEF患者，但其1年累積無心力衰竭再入院率低于HFpEF患者。心力衰竭是心血管疾病的最后戰(zhàn)場，盡管LVEF是診斷心力衰竭的基石，但其可能不是指導(dǎo)心力衰竭治療決策的完美工具，未來仍有待更多研究探索使HFmrEF患者獲益的治療策略。

作者貢獻(xiàn)：周潔、王麗進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；王麗進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；周潔進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析，結(jié)果分析與解釋，并撰寫論文；周潔、張艷芳進(jìn)行論文的修訂；張艷芳、王麗負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。