李志強，孫林海，高雅

腦梗死目前是我國居民的主要死亡原因之一，具有較高的發(fā)病率、復發(fā)率、病死率及致殘率［1］。有研究指出，我國腦梗死1年平均復發(fā)率為17.7%，嚴重影響患者的預后及生存質量，其中緊張型頭痛是影響腦梗死患者生活質量的重要原因之一［2］。根據(jù)國際頭痛協(xié)會的定義，緊張型頭痛主要表現(xiàn)為雙側枕位、額顳位或全頭壓痛、脹痛或發(fā)緊樣頭痛，輕度至中度，持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天，不因日?；顒佣鴲夯砂橛薪箲]、失眠等癥狀，而焦慮、失眠又可加重頭痛，常造成緊張型頭痛慢性化［3］。目前，復發(fā)性腦梗死患者由于腦梗死反復發(fā)作，身心憔悴，常合并焦慮、失眠及緊張型頭痛，臨床上因病情、病因復雜，治療又較為棘手，有些患者出現(xiàn)止痛藥物濫用，部分患者常對治療喪失信心甚至放棄腦梗死的二級預防，導致腦梗死再發(fā)，但目前尚沒有較好的解決辦法，因而臨床上復發(fā)性腦梗死恢復期緊張型頭痛患者的治療需求仍然十分強烈和普遍。

天智顆粒來源于中醫(yī)名方天麻鉤藤飲，天麻鉤藤飲可用于肝陽偏亢、肝風上擾所致的頭痛［4］、焦慮［5］、失眠多夢［6］等病癥的治療，天智顆粒臨床上可用來治療肝陽上亢的中風引起的頭痛、焦慮、失眠［7-8］。加巴噴丁膠囊臨床上可用來治療緊張型頭痛［9］，但關于天智顆粒聯(lián)合加巴噴丁膠囊治療復發(fā)性腦梗死恢復期緊張型頭痛患者的研究報道尚較少。本研究旨在探討天智顆粒聯(lián)合加巴噴丁膠囊對復發(fā)性腦梗死恢復期緊張型頭痛患者的臨床療效，以期為復發(fā)性腦梗死合并緊張型頭痛患者尋找合適的治療方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年6月—2020年12月在新鄉(xiāng)醫(yī)學院附屬商丘市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內科門診治療的復發(fā)性腦梗死恢復期緊張型頭痛患者68例為研究對象，按照隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，各34例。納入標準：（1）符合復發(fā)性腦梗死的診斷標準［10］；（2）符合緊張型頭痛的診斷標準［3］；（3）年齡50～80歲；（4）既往有2次腦梗死病史，且處于末次腦梗死后恢復期［11］；（5）可以正常溝通、交流；（6）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分＜7分；（7）患者或家屬簽署了知情同意書。排除標準：（1）合并嚴重軀體疾??；（2）合并其他精神疾病；（3）有飲酒史（患者自述既往經(jīng)常飲酒和偶爾飲酒定義為有飲酒史）；（4）對本研究藥物不能耐受者。本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學院附屬商丘市第一人民醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法 對照組患者給予加巴噴丁膠囊（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H2010061301）進行治療，根據(jù)病情給予100～300 mg/次，3次/d；觀察組患者在對照組治療的基礎上采用天智顆粒（仲景宛西制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字Z20040041）進行治療，5.0 g/次，3次/d；所有患者治療4周。

1.3 脫落標準 用藥依從性差，自行更換或加用其他止痛藥物或助眠藥物；用藥期間發(fā)生其他疾??；未完成隨訪。

1.4 觀察指標

1.4.1 一般資料 比較兩組患者一般資料，包括性別、年齡、病程、吸煙情況（每天吸煙≥1支且連續(xù)或累積吸煙≥6個月定義為吸煙）、高血壓發(fā)生情況、糖尿病發(fā)生情況、高脂血癥發(fā)生情況、冠心病發(fā)生情況、降壓藥物使用情況、降糖藥物使用情況、降脂藥物使用情況、加巴噴丁膠囊用量。

1.4.2 臨床療效 參考《中藥新藥臨床研究指導原則：試行》［12］中相關標準，比較兩組患者治療后2周、治療后4周臨床療效。治愈：患者頭痛癥狀消失，且頭痛未再發(fā)作；顯效：患者頭痛癥狀明顯改善，且頭痛發(fā)作次數(shù)減少70%及以上；有效：患者頭痛癥狀有所改善，且頭痛發(fā)作次數(shù)減少30%～69%；無效：患者頭痛癥狀及發(fā)作次數(shù)較治療前無變化，甚至加重。

1.4.3 頭痛指標 參照《中藥新藥臨床研究指導原則：試行》［12］，分別于治療前、治療后2周、治療后4周采用視覺模擬評分法（Visual Analogue Scales，VAS）評價患者頭痛程度，總分10分，得分越高表示疼痛越劇烈；同時統(tǒng)計患者頭痛發(fā)作頻率及伴隨癥狀評分，其中伴隨癥狀包括惡心、畏聲、畏光，有其中1項計1分。

1.4.4 焦慮指標 分別于治療前、治療后2周、治療后4周采用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）［13］評估患者焦慮情況，總分56分，得分越高表示患者焦慮程度越重。

1.4.5 睡眠質量指標 分別于治療前、治療后2周、治療后4周采用匹茲堡睡眠質量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）量表［14］評價患者睡眠質量。PSQI量表包括睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能7個維度共18個條目，各維度按0～3分計分，共計21分，得分越高表示患者睡眠質量越差。

1.4.6 不良反應 觀察患者治療期間不良反應發(fā)生情況，包括嗜睡、眩暈、運動失調等。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，重復測量數(shù)據(jù)比較采用雙因素重復測量方差分析；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 兩組中因不能按時隨訪各有5例患者脫落，最終每組入組29例患者。兩組患者性別、年齡、病程、吸煙者所占比例、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、高脂血癥發(fā)生率、冠心病發(fā)生率、降壓藥物使用率、降糖藥物使用率、降脂藥物使用率、加巴噴丁膠囊用量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

2.2 兩組患者治療后2周、治療后4周臨床療效比較 觀察組患者治療后2周、治療后4周臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups

2.3 兩組患者不同時間頭痛指標比較 治療方法與時間在VAS評分上存在交互作用（P＜0.05）；治療方法與時間在頭痛發(fā)作頻率、伴隨癥狀評分上不存在交互作用（P＞0.05）。治療方法在VAS評分、伴隨癥狀評分上主效應不顯著（P＞0.05）；治療方法在頭痛發(fā)作頻率上主效應顯著（P＜0.05）。時間在VAS評分、頭痛發(fā)作頻率、伴隨癥狀評分上主效應顯著（P＜0.05）。觀察組患者治療后2周、治療后4周VAS評分、頭痛發(fā)作頻率及治療后4周伴隨癥狀評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對照組、觀察組患者治療后2周、治療后4周VAS評分、頭痛發(fā)作頻率分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組患者治療后4周VAS評分、頭痛發(fā)作頻率分別低于本組治療后2周，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對照組患者治療后4周伴隨癥狀評分低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組患者治療后2周、治療后4周伴隨癥狀評分分別低于本組治療前，治療后4周伴隨癥狀評分低于本組治療后2周，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者不同時間頭痛指標比較（±s）Table 3 Comparison of headache indexes between the two groups at different time

表3 兩組患者不同時間頭痛指標比較（±s）Table 3 Comparison of headache indexes between the two groups at different time

注：與對照組比較，aP＜0.05；與本組治療前比較，bP＜0.05；與本組治療后2周比較，cP＜0.05；VAS=視覺模擬評分法

組別 例數(shù) VAS評分（分） 頭痛發(fā)作頻率（次/10 d） 伴隨癥狀評分（分）治療前 治療后2周 治療后4周 治療前 治療后2周 治療后4周 治療前 治療后2周 治療后4周對照組 29 6.4±1.3 5.1±0.9b 3.1±0.7b 6.0±1.2 4.9±1.7b 2.3±0.9bc 0.8±0.4 0.6±0.5 0.3±0.5b觀察組 29 6.7±1.1 4.6±0.6ab 2.6±0.7abc 5.7±1.1 4.0±1.3ab 1.9±0.8abc 0.7±0.5 0.4±0.5b 0.1±0.4abc F 值 F交互=10.150，F(xiàn)組間=1.308，F(xiàn)時間=595.101 F交互=0.925，F(xiàn)組間=6.389，F(xiàn)時間=186.259 F交互=0.845，F(xiàn)組間=3.977，F(xiàn)時間=27.155 P 值 P交互＜0.001，P組間=0.258，P時間＜ 0.001 P交互=0.399，P組間=0.014，P時間＜0.001 P交互=0.432，P組間=0.051，P時間＜0.001

2.4 兩組患者不同時間焦慮指標比較 治療方法與時間在HAMA評分上存在交互作用（P＜0.05）；治療方法、時間在HAMA評分上主效應顯著（P＜0.05）。觀察組患者治療后2周、治療后4周HAMA評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對照組、觀察組患者治療后2周、治療后4周HAMA評分分別低于本組治療前，治療后4周HAMA評分分別低于本組治療后2周，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不同時間焦慮指標（HAMA評分）比較Table 4 Comparison of anxiety indexes（HAMA score） between the two groups at different time

2.5 兩組患者不同時間睡眠質量指標比較 治療方法與時間在PSQI量表評分上不存在交互作用（P＞0.05）；治療方法、時間在PSQI量表評分上主效應顯著（P＜0.05）。觀察組患者治療后2周、治療后4周PSQI量表評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對照組、觀察組患者治療后2周、治療后4周PSQI量表評分分別低于本組治療前，治療后4周PSQI量表評分分別低于本組治療后2周，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者不同時間睡眠質量指標（PSQI量表評分）比較Table 5 Comparison of sleep quality indexes（PSQI scale score）between the two groups at different time

2.6 兩組患者不良反應發(fā)生情況 兩組患者均未見明顯不良反應。

3 討論

目前緊張型頭痛的發(fā)病機制尚不完全清楚，但緊張型頭痛、焦慮情緒與失眠互相促進。有研究顯示，緊張型頭痛患者顱骨肌肉中活躍的肌筋膜觸發(fā)點與普遍的較低的疼痛壓力閾值有關［15］，而焦慮情緒可降低疼痛壓力閾值，放大疼痛癥狀［16-17］；緊張型頭痛可誘發(fā)失眠，失眠也可引發(fā)緊張型頭痛［18］。因此，國內外緊張型頭痛相關指南均支持鎮(zhèn)痛及治療焦慮、失眠有助于緊張型頭痛患者的治療［3，19］。

筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，復發(fā)性腦梗死患者恢復期內也常合并緊張型頭痛、焦慮和失眠，三者互相促進，治療比較棘手，如不及時治療，常導致緊張型頭痛慢性化。有研究顯示，腦梗死后遺癥期慢性頭痛以緊張型頭痛最多［20］。臨床上，頭痛常嚴重影響復發(fā)性腦梗死患者的生活質量、睡眠質量和心理狀態(tài)，甚至部分患者因為頭痛擔心自己發(fā)生腦出血而停止進行抗血小板聚集治療，進而可能導致腦梗死復發(fā)，然而目前并沒有行之有效的治療方法。天智顆粒來源于中醫(yī)名方天麻鉤藤飲，具有平肝息風、清熱活血、補益肝腎的作用，該方是中醫(yī)治療肝陽偏亢、肝風上擾所致頭痛的名方，臨床上加減以后可用來治療緊張型頭痛［21］、偏頭痛［22］及各種慢性頭痛［23］。實驗研究顯示，天麻鉤藤散對硝酸甘油致慢性偏頭痛大鼠有止痛作用，其機制可能與調節(jié)血漿與疼痛相關的一氧化氮、內皮素、5-羥色胺和降鈣素基因相關肽有關［24］。《中華人民共和國藥典2020年版一部》［25］顯示，天智顆?？捎糜诟侮柹峡盒椭酗L引起的智能減退、記憶力差、思維遲緩、定向力差、計算力差、理解多誤、頭暈目眩、頭痛、煩躁易怒、失眠、口苦咽干、腰膝酸軟等，臨床上可用來治療腦梗死［26］、血管性癡呆［27-28］和偏頭痛［29］等。加巴噴丁膠囊具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的作用，臨床上可用來治療緊張型頭痛，因此本研究采用天智顆粒聯(lián)合加巴噴丁膠囊治療復發(fā)性腦梗死恢復期緊張型頭痛患者，結果顯示，觀察組患者治療后2周、治療后4周臨床療效優(yōu)于對照組，提示天智顆粒聯(lián)合加巴噴丁膠囊治療復發(fā)性腦梗死恢復期緊張型頭痛患者的療效確切。觀察組患者治療后2周、治療后4周VAS評分、頭痛發(fā)作頻率及治療后4周伴隨癥狀評分低于對照組；對照組、觀察組患者治療后2周、治療后4周VAS評分、頭痛發(fā)作頻率分別低于本組治療前；觀察組患者治療后4周VAS評分、頭痛發(fā)作頻率分別低于本組治療后2周；對照組患者治療后4周伴隨癥狀評分低于本組治療前；觀察組患者治療后2周、治療后4周伴隨癥狀評分分別低于本組治療前，治療后4周伴隨癥狀評分低于本組治療后2周；提示天智顆粒聯(lián)合加巴噴丁膠囊可以減輕復發(fā)性腦梗死恢復期緊張型頭痛患者頭痛程度，減少頭痛發(fā)作頻率及伴隨癥狀。觀察組患者治療后2周、治療后4周HAMA評分低于對照組；對照組、觀察組患者治療后2周、治療后4周HAMA評分分別低于本組治療前，治療后4周HAMA評分分別低于本組治療后2周；觀察組患者治療后2周、治療后4周PSQI量表評分低于對照組；對照組、觀察組患者治療后2周、治療后4周PSQI量表評分分別低于本組治療前，治療后4周PSQI量表評分分別低于本組治療后2周；提示天智顆粒聯(lián)合加巴噴丁膠囊可以緩解復發(fā)性腦梗死恢復期緊張型頭痛患者焦慮程度，改善睡眠質量，提高生活質量。兩組患者均未見明顯不良反應，提示天智顆粒聯(lián)合加巴噴丁膠囊治療復發(fā)性腦梗死恢復期緊張型頭痛患者的安全性較好。

綜上所述，天智顆粒聯(lián)合加巴噴丁膠囊治療復發(fā)性腦梗死恢復期緊張型頭痛患者的療效確切，其可減輕患者頭痛程度，減少頭痛發(fā)作頻率及伴隨癥狀，緩解患者焦慮程度，改善睡眠質量，且安全性好。但本研究樣本量較小，且所納入的復發(fā)性腦梗死恢復期緊張型頭痛患者NIHSS評分較低，可能存在選擇偏倚。

作者貢獻：李志強進行文章的構思與設計、研究實施，撰寫論文，并對文章整體負責、監(jiān)督管理；孫林海、高雅進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析。

本文無利益沖突。