周星璐,陸建燦,孟 盈,朱鴻玲

(上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院 內(nèi)分泌科,上海,200135)

中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會[1]指出，中國成人糖尿病患病率已從1980年的0.67%攀升至2013年的10.4%,然而僅有一半的2型糖尿病(T2DM)患者血糖達標。T2DM不僅會引起糖代謝障礙，且此類患者還常伴有多種代謝性疾病，心血管事件發(fā)生風(fēng)險也較高，因此T2DM的治療理念已從單純強化降糖發(fā)展到降糖同時兼顧控壓，改善血脂和心、腎結(jié)局[2-3]。達格列凈是一種新型口服降糖藥，為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑，可抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，促進葡萄糖排泄，具有良好的降糖效果[4]。研究[5]證實，達格列凈通過控糖，改善腎臟血流，減輕腎小球和腎小管內(nèi)壓力以減輕腎小管炎癥和纖維化反應(yīng)，并提供多重腎臟保護作用。本研究選取108例T2DM患者為研究對象，評估達格列凈對T2DM的綜合應(yīng)用效果、腎臟保護作用及安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2018年9月—2019年12月國家標準化代謝性疾病管理中心數(shù)據(jù)庫中應(yīng)用達格列凈24周以上54例2型糖尿病患者作為觀察組，同時經(jīng)傾向性匹配評分法匹配除達格列凈等SGLT-2抑制劑外的其他降糖藥物54例患者作為對照組,2組連續(xù)用藥24周為1個療程。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，患者均簽署知情同意書。納入標準: 符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]中T2DM診斷標準者; 年齡18～75歲者; 受試者充分了解試驗內(nèi)容，且自愿入組。排除標準: 合并酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸中毒、低血糖昏迷等糖尿病急性并發(fā)癥者; 伴急慢性感染，發(fā)熱，肝、腎功能不全者; 伴惡性腫瘤、自身免疫性疾病者; 妊娠或哺乳期女性; 相關(guān)藥物過敏者。觀察組男36例，女18例; 年齡30～72歲，平均(57.41±10.95)歲; 病程0～36年，平均(11.61±8.31)年; 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)治療26例; 伴高脂血癥37例; 采用依帕司他輔助治療8例，羥苯磺酸鈣治療5例，依帕司他聯(lián)合羥苯磺酸鈣3例，胰激肽原酶2例，貝前列素鈉聯(lián)合羥苯磺酸鈣1例，無輔助用藥35例。對照組男36例，女18例; 年齡35～75歲，平均(60.05±8.49)歲; 病程0～28年，平均(11.24±7.70)年; ACEI或ARB治療25例; 伴高脂血癥29例; 采用依帕司他輔助治療13例，羥苯磺酸鈣治療1例，無輔助用藥40例。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

2組均采用糖尿病飲食、運動鍛煉、健康生活方式、血糖監(jiān)測、糖尿病健康宣教等基礎(chǔ)干預(yù)，對照組接受除達格列凈等SGLT-2抑制劑外的其他降糖藥物，觀察組采用達格列凈(批準文號H20170119,規(guī)格10mg,阿斯利康制藥有限公司)口服治療,10mg/次,1次/d。2組均治療24周為1個療程。

1.3 觀察指標

① 糖代謝指標: 使用全自動生化分析儀(日本日立公司，型號008)檢測空腹血糖(FBG),并采用電化學(xué)發(fā)光法(德國羅氏公司)檢測糖化血紅蛋白(HbAlc)。② 脂代謝指標: 使用全自動生化分析儀(日本日立公司，型號008)檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。③ 治療前后血壓、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI): 患者休息5min后，采用適合患者手臂尺寸的全自動袖帶血壓計(歐姆龍自動化有限公司)測量收縮壓( SBP)、舒張壓( DBP)。④ 腎功能指標: 采用肌氨酸氧化酶法檢測血肌酐(Scr)。采用Cockcroft-Gault公式計算腎小球濾過率(eGFR)并行體表面積矯正。eGFR=[(140-年齡)×體質(zhì)量×體表面積]/[1.73m2×72×Scr/88.4],女性將上述結(jié)果×0.85。采用免疫比濁法檢測血清胱抑素C(CysC),采用酶法(日本日立公司)檢測血清尿酸(UA)。⑤ 腎損傷指標: 采用免疫散色比濁法(MACECA MACO240、西門子BNⅡ)檢測尿α1-微球蛋白(α1-MG)、尿β2微球蛋白(β2-MG)、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG); 采用放射免疫法檢測尿免疫球蛋白(IgG),采用免疫散色比濁法(MACECA MACO240、西門子BNⅡ)檢測尿微量白蛋白(mALB); 采用免疫散色比濁法(MACECA MACO240、西門子BNⅡ)檢測尿轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF); 使用全自動生化分析儀(日本日立公司，型號008)檢測尿白蛋白、肌酐(Scr),計算尿白蛋白/肌酐比值(ACR)。⑥ 觀察治療期間不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后糖代謝比較

治療24周后,2組外周血FBG、HbAlc水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 2組治療前后糖代謝比較

2.2 2組治療前后脂代謝比較

治療24周后,2組外周血TC、TG、LDL-C水平均較治療前降低,HDL-C水平則較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 但2組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 2組治療前后脂代謝比較 mmol/L

2.3 2組治療前后血壓及體質(zhì)量、BMI比較

對照組治療前后SBP、DBP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 治療24周后，觀察組SBP、DBP均較治療前降低，且觀察組SBP低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 2組治療后體質(zhì)量、BMI均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見3。

表3 2組治療前后血壓及體質(zhì)量、BMI比較

2.4 2組治療前后腎功能比較

2組治療前后組間及組內(nèi)Scr、eGFR、CysC比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 2組UA水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),但2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 2組治療前后腎功能比較

2.5 2組治療前后腎損傷指標比較

對照組治療前后尿α1-MG、尿β2-MG、尿NAG、尿IgG、尿mALB、尿TRF、尿ACR水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 治療24周后，觀察組尿α1-MG、尿β2-MG、尿NAG水平均較治療前降低，且低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而尿IgG、尿mALB、尿TRF、尿ACR水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表5 2組治療前后腎損傷指標比較

2.6 2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組低血糖2例，泌尿道感染1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.56%。對照組低血糖1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.85%。2組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

SGLT-2主要分布于腎小管，通過鈉-鉀-三磷酸腺苷酶(ATP酶)建立跨膜梯度，將鈉離子與葡萄糖轉(zhuǎn)運至細胞，達到葡萄糖重吸收的作用[7]。達格列凈是首個上市的SGLT-2抑制劑，可選擇性抑制近曲小管上皮細胞膜SGLT-2，使腎小管內(nèi)葡萄糖重吸收減少，尿糖排泄增加，降糖效果較好[8]。達格列凈的滲透性利尿作用對控制血壓有利，促尿糖排泄作用則能促使機體增高脂質(zhì)的利用率，改善脂代謝，因此，達格列凈有利于T2DM的綜合管理[9]。荊亞莉等[10]研究比較了達格列凈與常規(guī)口服降糖藥的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)達格列凈降糖效果與阿卡波糖等常規(guī)降糖藥物效果相當(dāng)，但降低體質(zhì)量及控制血壓效果更佳，更能滿足T2DM綜合管理的需求。

本研究中,2組治療后體質(zhì)量、BMI均較治療前降低，且觀察組低于對照組，與上述研究結(jié)果相近。治療24周后,2組外周血FBG、2hPBG、HbAlc水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，提示達格列凈降糖效果優(yōu)于二甲雙胍等常規(guī)降糖藥物，原因可能為: ① 達格列凈直接抑制葡萄糖在腎臟的重吸收，對空腹及餐后血糖均有調(diào)控作用，降糖效果較好[11]; ② 達格列凈降糖作用并不依賴胰島素，可避免因胰島素敏感性下降而發(fā)生的降糖作用減退[12]。研究[13]指出，達格列凈的非胰島素依賴性特點可減輕胰島β細胞負荷，良好的降糖效果還能緩解胰島β細胞糖毒性，發(fā)揮保護胰島β細胞作用，延緩T2DM病情進展，對患者遠期預(yù)后產(chǎn)生積極影響。但本研究隨訪時間有限，達格列凈對T2DM的遠期影響還需后續(xù)長期隨訪和進一步觀察。

文獻[14]報道，達格列凈的促尿糖排泄作用使脂質(zhì)利用率增高，有利于脂代謝的調(diào)控。本研究中，治療24周后,2組外周血TC、TG、LDL-C、UA水平均較治療前降低,HDL-C水平較治療前升高，但2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),與以上結(jié)果不符，故對達格列凈的降脂效果仍有待更多研究來證實。另外，調(diào)控血壓對T2DM病情控制也至關(guān)重要，血壓控制良好可減少T2DM患者大血管及微血管并發(fā)癥[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療24周后，觀察組SBP、DBP均較治療前降低，且SBP低于對照組，而對照組血壓未發(fā)生明顯改善，提示達格列凈可能具有促進鈉排出及滲透性利尿作用，能發(fā)揮一定降壓效果[16]。大型臨床研究[17]發(fā)現(xiàn),SGLT-2抑制劑可以減少尿蛋白的排泄，其降低尿ACR的潛在機制可能為SGLT-2抑制劑阻斷近端小管葡萄糖及鈉的重吸收，使鈉向致密斑的輸送增多，腎小球超濾過減輕，降低腎小球內(nèi)壓力從而減少蛋白尿，對腎臟具有保護作用。但本研究觀察組治療前后腎小球早期損傷標志物組間，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),與本研究樣本量較少有關(guān)，需要擴大樣本量研究證實。

受啟發(fā)于甘露醇腎病，達格列凈因抑制了腎臟對濾過的葡萄糖的重吸收，人為造成腎小管腔中高糖高滲狀態(tài)，與甘露醇治療后的滲透性利尿效果相似，而長期服用達格列凈使此種滲透性利尿狀態(tài)持續(xù)，但可否造成腎小管上皮細胞的持續(xù)損傷而引起滲透性腎病不得而知。本研究中,2組治療前后Scr、eGFR、CysC等腎功能指標無明顯變化，但治療24周后，觀察組尿α1-MG、尿β2-MG、尿NAG水平均較治療前降低，且低于對照組。α1-MG是一種相對分子量較小的糖蛋白，在腎小管早期功能受損時，尿α1-MG水平可迅速升高[18]; β2-MG則廣泛存在于血漿、尿液等體液中，由腎臟排泄。當(dāng)腎小管重吸收功能下降時，尿中β2-MG排出量可大幅增加[19]; NAG在近曲小管上皮細胞中含量豐富，在近曲小管上皮細胞受損時可大量排出至尿液中[20]。本研究結(jié)果也說明，達格列凈并未因滲透性利尿造成腎小管損害，反而能減少腎小管損傷相關(guān)生物學(xué)標記物，可能具有腎保護作用，可能與達格列凈可避免腎臟葡萄糖及鈉的超負荷運輸，糾正近端小管細胞的能量及氧平衡，修復(fù)腎小管功能，以抑制T2DM的腎臟損傷進展有關(guān)[21-22]。

達格列凈的降糖及降壓效果是否會增高低血糖、低血壓的發(fā)生率，誘發(fā)嚴重后果，是評估用藥安全性的關(guān)鍵[23]。本研究中，觀察組低血糖反應(yīng)為輕度，調(diào)整降糖方案后反應(yīng)消失,2組均未出現(xiàn)低血壓，且2組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),說明達格列凈雖然引起了低血糖反應(yīng)，但并未造成嚴重后果，安全性良好。本研究樣本量較少，采用個了非隨機分配方法，研究周期較短且為回顧性研究，樣本選擇存在偏差，今后需進一步驗證達格列凈的腎臟保護作用及調(diào)脂、降尿酸等方面效果。

綜上所述，達格列凈能有效降糖，降低體質(zhì)量，控制血壓，同時還能減少腎小管損傷生物標志物，安全性良好。