張麗君，安淑華，王艷艷，張 曼，侯 偉，田利遠(yuǎn)，馬衛(wèi)申

肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae, MP)在兒童社區(qū)獲得性肺炎感染病原體中占40%[1]，肺炎支原體肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia, MPP)導(dǎo)致的后遺癥和肺外并發(fā)癥可危及患兒生命[2]。目前兒童MP感染治療首選大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物[3-4]。但近年來(lái)國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示，MP對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素出現(xiàn)耐藥且有增多趨勢(shì)[5-7]，從而導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素治療效果不佳，特別是對(duì)于合并有肺實(shí)變的患兒療效更差[8]。但大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥肺炎支原體肺炎(macrolide resistant mycoplasma pneumoniae pneumonia, MRMPP)患兒的臨床特點(diǎn)及大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的療效有待進(jìn)一步研究。因此，本研究對(duì)伴發(fā)肺實(shí)變MPP患兒的臨床資料進(jìn)行分析，旨在了解MP的耐藥情況，分析伴發(fā)肺實(shí)變MRMPP的臨床特點(diǎn)和治療轉(zhuǎn)歸。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年8月—2016年12月河北省兒童醫(yī)院呼吸一科收治的MPP伴肺實(shí)變患兒。①納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患兒均符合第7版《實(shí)用兒科學(xué)》MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；胸部CT顯示大片肺實(shí)變(占據(jù)1個(gè)或以上肺段范圍)；均行纖維支氣管鏡診療；肺泡灌洗液行MP核酸及耐藥突變位點(diǎn)檢測(cè)。②排除標(biāo)準(zhǔn)：肺炎恢復(fù)期時(shí)入院者(體溫穩(wěn)定1周以上，無(wú)臨床癥狀)；有基礎(chǔ)疾病者；臨床資料不全者。最終本研究納入199例MPP伴肺實(shí)變患兒作為研究對(duì)象，以肺泡灌洗液檢測(cè)MP是否為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥為標(biāo)準(zhǔn)，將入選病例分為耐藥組160例和敏感組39例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人均知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2耐藥基因檢測(cè) 形成肺實(shí)變的MPP患兒入院后行纖維支氣管鏡診療，留取肺泡灌洗液，采用MP核酸及耐藥突變位點(diǎn)檢測(cè)試劑盒(江蘇默樂(lè)生物科技有限公司)行MP-DNA和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物耐藥基因檢測(cè)。試劑盒采用PCR結(jié)合Taqman熒光探針技術(shù)，針對(duì)P1基因保守區(qū)設(shè)計(jì)引物探針檢測(cè)MP，針對(duì)23rRNA基因突變位點(diǎn)設(shè)計(jì)引物探針檢測(cè)A2063G和A2064G突變。按說(shuō)明書(shū)流程進(jìn)行操作和結(jié)果判讀。

1.3治療原則 MPP患兒入院后均予阿奇霉素10 mg/(kg·d)靜脈滴注，連用7 d，間隔3 d，第2個(gè)療程相同劑量連用5 d。對(duì)于阿奇霉素治療7 d無(wú)效，病情進(jìn)展迅速者加用甲潑尼龍琥珀酸鈉1～4 mg/(kg·d)靜脈滴注。

1.4觀察指標(biāo) 記錄患兒性別、年齡、入院前病程、入院前是否應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物、有無(wú)胸腔積液、有無(wú)肺外并發(fā)癥，入院24 h內(nèi)外周血白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞比例(N%)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、乳酸脫氫酶(LDH)，混合感染情況，支氣管鏡下表現(xiàn)，是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療、糖皮質(zhì)激素治療時(shí)間和劑量，熱程及住院時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1MRMPP的臨床特點(diǎn) 與敏感組比較，耐藥組的性別、年齡、入院前病程、入院前使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物、WBC、N%、CRP、胸腔積液發(fā)生情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；耐藥組LDH水平高于敏感組，熱程和住院時(shí)間長(zhǎng)于敏感組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組肺外并發(fā)癥主要表現(xiàn)為皮疹、肝功能損傷，其中耐藥組肝功能損傷8例，皮疹3例；敏感組肝功能損傷1例，無(wú)皮疹并發(fā)癥。兩組之間肺外并發(fā)癥的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組混合感染主要病原體為病毒，其次為細(xì)菌。合并病毒感染31例，共檢出病毒35株，依次為鼻病毒18株、流感病毒8株、呼吸道合胞病毒3株、副流感病毒3株、冠狀病毒2株、腺病毒1株。合并細(xì)菌感染6例，共檢出細(xì)菌6株，依次為肺炎鏈球菌3株、流感嗜血桿菌2株、溶血葡萄球菌1株。兩組之間混合感染情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組肺炎支原體肺炎伴肺實(shí)變患兒的臨床資料比較

2.2MRMPP鏡下表現(xiàn) 本組患兒鏡下可見(jiàn)支氣管黏膜充血水腫、黏性分泌物、黏液栓阻塞、塑型性痰栓、炎性狹窄、管腔閉塞、支氣管擴(kuò)張等表現(xiàn)。兩組鏡下出現(xiàn)黏液栓阻塞的比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組肺炎支原體肺炎伴肺實(shí)變患兒支氣管鏡下改變比較[例(%)]

2.3MRMPP糖皮質(zhì)激素應(yīng)用情況 兩組在是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療比例以及糖皮質(zhì)激素療程方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。耐藥組94例應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療患兒中甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量>2 mg/(kg·d)者15例(16.0%)，敏感組19例應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療患兒中有1例(5.3%)，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.737，P=0.390)。

表3 兩組肺炎支原體肺炎伴肺實(shí)變患兒糖皮質(zhì)激素應(yīng)用比較

3 討論

近年來(lái)，兒童MP感染率明顯上升，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的耐藥率亦逐漸增加[10]。劉楊[11]的相關(guān)報(bào)道顯示，2005—2008年上海地區(qū)兒童MPP對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥的比例為83%；2008—2012年北京耐大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)MP的檢出率由68.9%上升至90%，最高達(dá)98.4%[12]。本研究共納入199例形成肺實(shí)變的MPP患兒，其中耐藥者160例，占80.4%，與既往研究相符，可見(jiàn)MPP的耐藥率較高。考慮其原因：一是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在兒童中的過(guò)度應(yīng)用導(dǎo)致耐藥菌株的產(chǎn)生，二是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的應(yīng)用抑制了敏感菌株的生長(zhǎng)。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，MRMPP在性別、年齡、肺外并發(fā)癥、外周血WBC和CRP等方面與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物敏感(MS)的MPP無(wú)明顯區(qū)別[13-15]。本研究發(fā)現(xiàn)，耐藥組在性別、年齡、WBC、N%、CRP水平、胸腔積液、肺外并發(fā)癥、混合感染方面與敏感組比較無(wú)顯著區(qū)別，與既往研究相符。說(shuō)明MRMPP單從某一項(xiàng)臨床特征無(wú)法鑒別。本研究結(jié)果顯示，耐藥組LDH水平及支氣管鏡下黏液栓阻塞比例較敏感組高。既往研究發(fā)現(xiàn)，LDH升高是MPP患兒氣道黏液栓形成的危險(xiǎn)因素[16-17]。LDH與白細(xì)胞介素-18密切相關(guān)，白細(xì)胞介素-18是一種典型的Th1類(lèi)細(xì)胞因子，能刺激Th1介導(dǎo)的免疫應(yīng)答[18]。以上結(jié)論證實(shí)MRMPP存在更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)致使氣道黏膜損傷，分泌物增多，形成黏液栓堵塞。因此，當(dāng)MRMPP形成肺實(shí)變時(shí)應(yīng)及時(shí)行支氣管鏡治療清除黏液栓，避免氣道狹窄及閉塞的發(fā)生。

MRMPP的治療是一個(gè)需要重新認(rèn)識(shí)和評(píng)估的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題，耐藥可以導(dǎo)致治療困難、病程延長(zhǎng)，但尚不足以影響治療結(jié)局[19]。本研究中，兩組均應(yīng)用阿奇霉素治療，結(jié)果耐藥組熱程和住院時(shí)間較敏感組顯著延長(zhǎng)，說(shuō)明MP的耐藥性對(duì)臨床的治療效果有一定的影響。但兩組多數(shù)預(yù)后良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重肺外并發(fā)癥，管腔閉塞、支氣管擴(kuò)張等后遺癥少見(jiàn)且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。阿奇霉素對(duì)MRMPP仍有一定的治療效果，這一現(xiàn)象可能因?yàn)镸P的耐藥性檢測(cè)均為體外實(shí)驗(yàn)，而體內(nèi)生長(zhǎng)環(huán)境與體外實(shí)驗(yàn)環(huán)境不同，導(dǎo)致耐藥性結(jié)果與臨床治療結(jié)果不相符[20]；另外，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物還具有非特異性抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用[21-22]。本研究發(fā)現(xiàn)，耐藥組與敏感組在是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療方面比較無(wú)差異；應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的病例中，兩組在治療療程及劑量上比較同樣沒(méi)有差異。說(shuō)明感染大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥MP不是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的指征，應(yīng)根據(jù)病情嚴(yán)重程度進(jìn)行選擇，與Yang等[23]和Narita[24]觀點(diǎn)一致。MRMPP應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的時(shí)機(jī)、劑量和療程尚需進(jìn)一步大樣本、多中心的研究證實(shí)。

綜上所述，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥MP感染率在我國(guó)兒童中較高，伴肺實(shí)變MRMPP患兒發(fā)熱、住院時(shí)間長(zhǎng)，LDH可升高，易形成黏液栓；可應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物治療，同時(shí)根據(jù)病情嚴(yán)重程度選擇是否加用糖皮質(zhì)激素治療；應(yīng)及時(shí)予支氣管鏡治療清除黏液栓，防止支氣管閉塞等后遺癥的發(fā)生。