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        白細胞介素家族與慢性阻塞性肺疾病相關(guān)性研究進展

        2021-11-29 16:26:21丁連明王春霞冀海鋒
        臨床誤診誤治 2021年4期
        關(guān)鍵詞:嗜酸趨化因子粒細胞

        邢 彬,張 晶,丁連明,王春霞,冀海鋒,蒼 艷

        慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases, COPD)是最為常見的慢性氣道炎性病變,也是導(dǎo)致患者死亡和生活質(zhì)量下降的主要病種。最近一項全球大規(guī)?;仡櫺匝芯匡@示,COPD現(xiàn)存患病人數(shù)已達2.5億,并導(dǎo)致每年310萬人死亡,嚴重危及患者健康[1]。由于COPD是一種慢性炎性疾病,因此炎癥和COPD之間關(guān)系密切已得到廣泛評估。白細胞介素(interleukin, IL)家族是主要的炎性細胞因子,近年,隨著現(xiàn)代科學技術(shù)尤其是分子生物學的發(fā)展,越來越多的報告揭示出IL在COPD發(fā)病機制中的作用,并有一些藥物據(jù)此問世,現(xiàn)就相關(guān)研究進行綜述。

        1 IL概述

        IL是參與全身性炎癥和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的細胞因子,由多種細胞產(chǎn)生,并能對多種細胞產(chǎn)生作用,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)38種,按發(fā)現(xiàn)序號分別命名為IL-1至IL-38。IL功能復(fù)雜,種類繁多,一般將其分為以下幾類:IL-1家族、IL-2家族、趨化因子家族、IL-6家族、IL-10家族、IL-12家族、IL-17家族及其他類。IL是細胞內(nèi)最為重要的炎癥反應(yīng)介質(zhì),通過傳遞信息、調(diào)節(jié)免疫等多種功能,在COPD的發(fā)病進展中發(fā)揮重要作用[2]。下面按IL分類分述如下。

        2 IL家族與COPD的關(guān)系

        2.1IL-1家族 IL-1在肺臟中主要由氣道上皮細胞和巨噬細胞產(chǎn)生,包括IL-1α和IL-1β兩種形式,是肺免疫防御功能的主要調(diào)節(jié)劑,對于抵抗各種吸入有害物質(zhì)的免疫防御至關(guān)重要。研究表明,IL-1的表達增加和釋放在COPD的進程中起重要促進作用,包括小氣道狹窄和肺氣腫形成。與健康對照組相比,COPD患者的血清、肺活檢、痰和支氣管肺泡灌洗液(BAL)中的IL-1α和IL-1β mRNA及蛋白水平均升高[3]。IL-1的濃度水平也可能有助于區(qū)分COPD表型,與穩(wěn)定COPD患者、健康吸煙者和非吸煙對照者相比,在COPD急性加重期(AECOPD)患者中,血清IL-1β濃度最高。AECOPD中IL-1β釋放的增加與血清中性粒細胞百分比和C反應(yīng)蛋白(CRP)呈正相關(guān),與肺功能的第一秒用力呼氣容積(FEV1)呈負相關(guān)[4]。

        IL-18是一種炎癥前細胞因子,屬于促炎細胞因子,能增加細胞黏附分子,促進一氧化氮的合成和趨化因子的產(chǎn)生,調(diào)節(jié)巨噬細胞或中性粒細胞的積累和功能,以及細胞凋亡[5]。此外,IL-18能促進T淋巴細胞、自然殺傷細胞、嗜堿粒細胞和肥大細胞產(chǎn)生Th2細胞因子,并可以作為輔助因子,輔助Th2細胞發(fā)育和IgE的產(chǎn)生[6]。Imaoka等[7]研究表明,在嚴重COPD患者細支氣管、肺泡上皮細胞、80%的肺泡巨噬細胞及一些單核細胞中IL-18蛋白呈強烈表達;定量分析表明,與非吸煙者或“健康”吸煙者相比,COPD患者肺泡巨噬細胞中IL-18的表達更明顯;在COPD患者中,血清IL-18水平和第一秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%)之間存在顯著負相關(guān),而在非吸煙者或吸煙者中未觀察到。臨床方面,許多研究將IL-18作為未來COPD藥物治療的潛在靶標,以限制COPD對肺臟的持續(xù)破壞和重塑過程。值得注意的是,因IL-18具有至關(guān)重要的宿主防御和抗腫瘤活性,一旦使用了IL-18抗體作為治療藥物,有可能導(dǎo)致COPD患者感染加重,并且罹患肺癌的風險增加。因此,針對COPD患者靶向IL-18療法的安全性和有效性是目前仍待解決的難題。

        IL-33是響應(yīng)危險信號而產(chǎn)生的上皮警報蛋白之一,主要由氣道上皮細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞及活化的免疫細胞產(chǎn)生,可激活先天性淋巴樣細胞-2,后者會產(chǎn)生大量IL-5和IL-13,從而增強變應(yīng)原Th2的免疫應(yīng)答,起到促炎作用[8]。研究表明,香煙煙霧能顯著增強小鼠及COPD患者肺組織中IL-33的表達,提示IL-33與香煙煙霧介導(dǎo)的COPD密切相關(guān)[9]。此外,IL-33是維持嗜酸粒細胞穩(wěn)態(tài)所必需的,IL-33水平與血液嗜酸粒細胞數(shù)量呈正相關(guān)[10]。治療方面,IL-33可能是嗜酸性炎癥COPD表型患者的潛在治療靶標,目前已有IL-33拮抗劑在動物實驗中取得較好效果,但尚未應(yīng)用于人體試驗[11]。

        IL-37于2000年首次被發(fā)現(xiàn),是IL-1家族的新成員,但與家族大多數(shù)成員的促炎作用不同,IL-37充當炎癥負調(diào)節(jié)劑,廣泛抑制先天和后天免疫應(yīng)答。IL-37的激活可抑制炎癥細胞因子和趨化因子,通過阻止促炎細胞浸潤來抑制COPD的發(fā)展。臨床研究表明,COPD穩(wěn)定期患者血清IL-37濃度高于健康人,而低于急性加重期患者[12];COPD患者血清IL-37濃度與FEV1%存在正相關(guān),說明IL-37參與了COPD的發(fā)病過程。

        2.2IL-2家族 IL-2是一種有效的促炎細胞因子,主要由Th0和Th1細胞激活后釋放。其具有活化T淋巴細胞、啟動機體的免疫應(yīng)答、促進下游炎性細胞因子產(chǎn)生、放大炎癥反應(yīng)的作用。學者普遍認為IL-2在誘導(dǎo)和維持呼吸道炎癥如COPD過程中起著至關(guān)重要的作用[13]。

        IL-4在驅(qū)動CD4+Th前體向Th2細胞分化中起主要作用。IL-4決定了B淋巴細胞IgE的合成,并增加了IgE低親和力受體的表達,從而增強了B淋巴細胞的抗原呈遞。吸入重組IL-4已顯示可誘導(dǎo)氣道高反應(yīng)性和痰液嗜酸粒細胞增多,為該細胞因子在COPD病理生理過程中發(fā)揮重要作用提供了證據(jù)[14]。

        IL-13是一種Th2型細胞因子,具有促進嗜酸粒細胞升高、杯狀細胞增生,以及促進呼吸道分泌黏液的作用。IL-13可以刺激支氣管上皮嗜酸粒細胞活化,促進趨化因子過度表達,間接增強嗜酸粒細胞向支氣管腔的募集[15]。研究表明,COPD患者支氣管肺泡灌洗液中IL-13水平顯著升高,是IL-13參與COPD進程的證據(jù)之一。臨床上,抗IL-13抗體在改善支氣管哮喘患者病情方面效果優(yōu)異[16],但在治療COPD中的作用仍在研究之中。

        IL-15與COPD的關(guān)聯(lián)與病毒有很大關(guān)系。COPD惡化是造成發(fā)病和死亡的主要原因,而呼吸道病毒感染,是導(dǎo)致COPD惡化的主要原因。研究表明,IL-15在病毒誘導(dǎo)的COPD惡化中起重要防御作用,IL-15可以通過自身受體,增強1型免疫應(yīng)答,減少炎性細胞凋亡,直接在COPD氣道炎癥反應(yīng)中起主要作用,也可通過調(diào)節(jié)與自然殺傷細胞和CD8+T淋巴細胞的細胞毒活性相關(guān)分子來間接發(fā)揮防御作用[17]。

        IL-21是于21世紀初發(fā)現(xiàn)的T淋巴細胞衍生的新型細胞因子。該細胞因子參與多種免疫介導(dǎo)疾病的起始化和持續(xù)化,如COPD、風濕病、腫瘤等。IL-21對先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)均具有廣泛影響。研究表明,IL-21是啟動免疫應(yīng)答的重要輔助因子,可調(diào)節(jié)自然殺傷細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞等的增殖分化及功能效應(yīng),并通過上述途徑參與多種疾病免疫調(diào)節(jié)。由于其作用廣泛,將來有可能成為治療許多難治性疾病的重要靶點,有科學家甚至將其稱為“未來醫(yī)學的希望”[18]。然而,在患病器官中IL-21的合成機制還有待闡明,且尚不清楚IL-21在特定疾病中的真正作用及如何應(yīng)用于臨床。

        2.3趨化因子家族 IL-8是趨化因子超家族中的一員,與多種炎癥疾病有關(guān),包括成人呼吸窘迫綜合征和COPD。IL-8可在許多細胞群體產(chǎn)生,如活化的支氣管上皮細胞、巨噬細胞和中性粒細胞。IL-8是中性粒細胞、單核細胞的有效化學引誘劑,有助于動員這些白細胞群向肺臟遷移。此外,COPD中IL-8水平升高可能是氣道與血管重塑過程的啟動因素。在一些研究中發(fā)現(xiàn),COPD患者痰中IL-8水平升高,該水平與中性粒細胞的比例相關(guān),且與FEV1%正相關(guān),同時在AECOPD患者痰中IL-8的水平也升高[19]。中性粒細胞釋放中性粒細胞彈性蛋白酶破壞氣道,COPD病情隨之進展加重。

        2.4IL-6家族 IL-6是一種參與COPD發(fā)病的多效促炎因子,由包括單核細胞和巨噬細胞在內(nèi)的多種正常細胞產(chǎn)生,但也在多種腫瘤組織中表達。IL-6在人體正常血漿中含量很低,只有在炎癥、感染和患有某些腫瘤的情況下才會明顯增高。IL-6通過控制粒細胞生成來調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng)的幾乎每個方面,包括中性粒細胞在感染或創(chuàng)傷部位的蓄積。這歸因于IL-6對中性粒細胞活化趨化因子和中性粒細胞凋亡的調(diào)節(jié)。在體外,IL-6尚具有促進巨噬細胞分化、限制樹突狀細胞(DC)形成的作用[20]。有研究報道,與健康受試者相比,COPD患者血清IL-6水平升高,急性發(fā)作率與血清IL-6濃度正相關(guān)[21]。此外,痰液IL-6濃度與COPD嚴重程度呈相關(guān),呼出氣冷凝物IL-6濃度也被報告為反映氣道炎癥的指標。表明IL-6參與了COPD的惡化和進展。

        IL-27(即IL-30)是由EBI3和p28亞基組成的多效細胞因子,是抗原呈遞細胞被Toll樣受體、配體或傳染源激活的早期產(chǎn)物。IL-27能夠刺激單核細胞、角質(zhì)形成細胞和肥大細胞產(chǎn)生多種促炎細胞因子[22]。另一方面,IL-27在抑制Th1、Th2、Th17細胞亞群的發(fā)育,以及抗炎因子IL-10的產(chǎn)生過程中均起到免疫調(diào)節(jié)作用。IL-27參與COPD的發(fā)病,COPD患者血漿和痰液中IL-27水平與FEV1呈負相關(guān),IL-27通過激活PI3K/Akt信號通路誘導(dǎo)支氣管上皮細胞CXCL10表達,CXCL10是一種關(guān)鍵趨化因子,可導(dǎo)致Th1型和Th2型氣道炎癥。研究發(fā)現(xiàn)IL-27是支氣管上皮細胞CXCL10的新型誘導(dǎo)劑,提示IL-27-CXCL10軸可能在氣道炎癥的發(fā)展中起重要作用[23]。

        2.5IL-10家族 IL-10是具有廣泛抗炎作用的Th2輔助因子。在所有細胞因子中,IL-10是唯一可以促進和下調(diào)Th2依賴性過敏反應(yīng)的細胞因子。已有研究顯示,該分子能抑制單核細胞、淋巴細胞、中性粒細胞和嗜酸粒細胞釋放細胞因子[24]。IL-10通過抑制巨噬細胞和DC的活化成熟來調(diào)節(jié)T淋巴細胞發(fā)育、分化。然而,其生物學作用并不局限于上述抗原呈遞細胞,還對肥大細胞、粒細胞、角質(zhì)形成細胞的生長分化及自然殺傷細胞的增殖和活化具有增強作用[25]。IL-10水平的降低可導(dǎo)致炎癥加重,而IL-10在COPD患者痰液中含量降低,提示可能是COPD進展的機制之一[26]。

        IL-22是在2000年由Dumoutier等[27]發(fā)現(xiàn)的一種新型細胞因子,與IL-10有23%的同源性,曾被命名為IL-TIF。IL-22可以從各種類型的淋巴、非淋巴細胞釋放,其主要生物學作用為提高機體先天免疫力,保護機體免受傷害及增強再生修復(fù)。IL-22可以在慢性炎癥疾病中起保護作用或致病作用,具有雙重特性,這取決于受影響組織的性質(zhì)和局部細胞因子環(huán)境。IL-22是COPD惡化的易感因素,同時對肺部損傷還有預(yù)防作用,可能與其在誘導(dǎo)抗菌肽、激活免疫細胞及維持上皮屏障方面的互補作用有關(guān)[28]。

        IL-19主要由巨噬細胞產(chǎn)生,與許多慢性炎性疾病有關(guān)。應(yīng)用IL-19處理單核細胞可以誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和活性氧代謝產(chǎn)物,進而加重COPD炎癥反應(yīng)[29]。有研究發(fā)現(xiàn),穩(wěn)定期COPD患者血清IL-19與健康組相比有所升高,并且與GOLD分級、改良英國醫(yī)學會呼吸困難指數(shù)評分和患者病史呈正相關(guān)[30]。一項研究表明,活化的腺苷A2B受體誘導(dǎo)人支氣管上皮細胞釋放IL-19,而后者可以誘導(dǎo)TNF-α釋放,表明IL-19在COPD的發(fā)生和發(fā)展中具有促炎作用[31]。還有研究表明,穩(wěn)定期COPD患者血清IL-19與肺功能呈負相關(guān),表明IL-19可能參與COPD患者的肺功能惡化[32]。

        IL-20主要由髓樣細胞和上皮細胞分泌。IL-20的受體是由IL-20R1亞基和IL-20R2亞基組成的一種成對復(fù)合物。IL-20與受體復(fù)合物結(jié)合,通過激酶JAK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子STAT途徑激活STAT3,進而促進下游細胞因子如IL-6、TNF-α、單核細胞趨化蛋白-1等分泌表達,參與炎癥反應(yīng)[33]。研究顯示,在COPD惡化的情況下,呼吸道上皮細胞被激活并分泌IL-20細胞因子及其受體,表明IL-20參與了COPD的病理生理過程[34]。

        IL-26是由肺中T淋巴細胞合成,一定條件下,能誘導(dǎo)機體產(chǎn)生多種炎性因子。IL-26與脫氧核糖核酸相互作用,促進Toll樣受體9(TLR9)分泌干擾素-α。通過IL-20R1和IL-10R2受體復(fù)合物,促進人類某些上皮細胞誘導(dǎo)IL-8和(或)IL-10的生成。IL-26還能增強人類中性粒細胞對細菌和炎性刺激的趨化反應(yīng)。此外,在表達IL-26受體復(fù)合物的小鼠品系中,IL-26能增強內(nèi)毒素誘導(dǎo)的中性粒細胞向支氣管肺泡內(nèi)動員[35],加重COPD炎癥反應(yīng)。林文霞等[36]的研究顯示,IL-26水平與COPD病情嚴重程度及中性粒細胞百分比呈正相關(guān),而與FEV1%呈負相關(guān),表明IL-26作為炎性遞質(zhì)可能參與了COPD病程。

        2.6IL-12家族 IL-12是由激活的炎性細胞分泌的細胞因子,主要由DC和巨噬細胞分泌。IL-12通過維持機體Th1/Th2的平衡發(fā)揮免疫學效用。COPD患者存在Th1細胞優(yōu)勢的Th1/Th2失衡,其原理可能與Th1/Th2失衡可誘導(dǎo)并維持氣道炎癥反應(yīng)有關(guān)。IL-12和另外一種細胞因子干擾素,被認為是Th0細胞向Th1分化最有力的調(diào)節(jié)因子。相關(guān)研究顯示,IL-12通過誘導(dǎo)炎性細胞因子和巨噬細胞彈性蛋白酶發(fā)揮協(xié)同作用,從而促進肺部的炎癥和肺氣腫[37]。

        IL-23是于2000年發(fā)現(xiàn)的一種新型促炎細胞因子,主要由DC分泌。IL-23是一種復(fù)合細胞因子。對于信號傳導(dǎo),IL-23可激活包括JAK/STAT、MAPK和PI3K在內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。在功能上,IL-23主要參與促進Th17的分化和增殖[38],促進DC成熟、增強DC抗原呈遞和其他細胞因子分泌,以及改善T淋巴細胞的增殖、活化。研究表明,COPD穩(wěn)定期患者痰液中IL-23濃度升高,并隨著呼吸困難加重,IL-23濃度上升,與該病嚴重程度正相關(guān)[39]。

        IL-35是一種異二聚體細胞因子,在2007年被確定具有抗炎和免疫抑制作用[40]。IL-35主要由調(diào)節(jié)性T淋巴細胞(Tregs)產(chǎn)生。通過Tregs抑制初始T淋巴細胞向Th17細胞分化達到抗炎和免疫抑制作用[41]。IL-35和Tregs之間存在正反饋回路,包括抑制效應(yīng)增殖,阻斷Th1和Th17細胞合成,下調(diào)IL-17表達[42]。研究發(fā)現(xiàn),COPD患者血清IL-35水平是下降的,其濃度與肺功能指標呈正相關(guān)[43]。

        2.7IL-17家族 IL-17超家族是一個相對較新的細胞因子家族,由6個配體(從IL-17A到IL-17F)組成。IL-17A是該家族的原型成員,主要來源CD4+ Th17細胞[44]。IL-17是一種促炎細胞因子,通過趨化因子CXCL8和CCL20的分泌進入發(fā)炎組織,調(diào)節(jié)炎癥細胞的募集。IL-17直接作用于上皮細胞,氣道成纖維細胞和平滑肌細胞,誘導(dǎo)分泌中性粒細胞趨化因子,此趨化因子是支氣管上皮細胞和成纖維細胞產(chǎn)生IL-6的有效誘導(dǎo)劑。而IL-6和IL-17均能夠通過誘導(dǎo)Muc5AC和Muc5B基因來刺激黏液產(chǎn)生,導(dǎo)致慢性支氣管炎和肺氣腫患者出現(xiàn)咳嗽、痰多和組織損傷等癥狀,從而促進COPD的發(fā)展[45]。研究表明,COPD患者IL-17的表達升高,晚期COPD患者的IL-17A可能通過激活CXCL12,促進疾病進展和淋巴濾泡的發(fā)育[46]。IL-17是COPD惡化的易感因素。因此,靶向此類細胞因子可能代表了控制COPD惡化的有效策略。

        IL-25即IL-17E參與促進2型免疫應(yīng)答。IL-25在炎癥中起著重要作用,尤其是在腸道和肺上皮表面發(fā)生的炎癥中。在小鼠中,IL-25誘導(dǎo)Th2細胞因子產(chǎn)生,募集免疫細胞、嗜酸粒細胞,促進上皮細胞增生。在人類,IL-25通過p38依賴性機制,激活巨噬細胞,進而促進中性粒細胞的募集[47]。近年來,IL-25參與哮喘患者氣道變態(tài)反應(yīng)方面的研究證據(jù)較多[48],但與COPD相關(guān)研究并不多。莊虹等[49]通過對健康人及COPD患者外周血IL-25濃度測定對比,提出IL-25有可能參與了COPD的急性發(fā)作。

        2.8其他 IL-5主要由Th2細胞分泌,也可由嗜酸粒細胞和肥大細胞少量分泌,被認為是調(diào)節(jié)嗜酸粒細胞功能最重要的細胞因子。IL-5通過激活嗜酸粒細胞,在免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。IL-5是嗜酸粒細胞活化、成熟、存活和募集至氣道不可缺少的細胞因子,也是在哮喘和COPD中驅(qū)動嗜酸性氣道炎癥的重要效應(yīng)因子。IL-5和IL-5R驅(qū)動的變態(tài)反應(yīng)和免疫反應(yīng)在許多疾病中發(fā)揮作用。穩(wěn)定期COPD患者痰液中IL-5濃度與嗜酸粒細胞水平及患者對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)相關(guān);在病毒引起的COPD急性發(fā)作期間,可溶性IL-5受體升高[50]。靶向IL-5是目前治療嗜酸粒細胞增高型COPD的研究熱點,如針對IL-5分子靶標的單克隆抗體美泊珠單抗、貝那珠單抗等[51]。

        IL-7主要由基質(zhì)細胞、上皮細胞產(chǎn)生,其作用廣泛,且復(fù)雜,不僅能影響T、B淋巴細胞的成熟分化,還能誘導(dǎo)眾多細胞因子分泌[52]。研究表明,IL-5、IL-7濃度與COPD氣流受限顯著相關(guān)[53];IL-5、IL-7血漿濃度可作為區(qū)分吸煙敏感人群和非敏感人群的生物標志物,可用于COPD預(yù)后評估。此外,與正常對照組相比,COPD患者外周血單個核細胞中IL-7R的水平顯著降低且與肺功能相關(guān)[54]。

        IL-9是CD4+ Th2細胞分泌的多效性細胞因子,在免疫應(yīng)答中具有多種免疫調(diào)節(jié)作用[55-56]。尤其是對T淋巴細胞、嗜酸粒細胞和肥大細胞的免疫作用[57]。IL-9能提高肥大細胞膜表面高親和力IgE受體H鏈的mRNA表達,刺激肥大細胞產(chǎn)生Th2細胞因子如IL-6,從而參與炎癥反應(yīng)。同時IL-9還能刺激肥大細胞增殖與分化。研究發(fā)現(xiàn),IL-9在COPD的炎癥和氧化應(yīng)激中起著至關(guān)重要的作用,IL-9激活STAT3,并通過加重炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激,加劇COPD小鼠的肺損傷[58]。此外,IL-9是預(yù)防和治療COPD的潛在靶標,具有重要潛在臨床價值,因此近年來受到廣泛關(guān)注。

        IL-11是由原始骨髓基質(zhì)細胞產(chǎn)生的血小板生長因子,在肺內(nèi)則是由上皮細胞、成纖維細胞等多種細胞產(chǎn)生。研究表明,IL-11能誘發(fā)膠原在上皮下沉積,使平滑肌層增厚,并在動物實驗中證實能促進COPD的發(fā)生,但與人體COPD的關(guān)系尚未得到證實[59]。

        IL-16可由肺內(nèi)多種細胞釋放,包括正常氣道和肺泡上皮細胞[60]。盡管IL-16主要充當CD4+細胞和嗜酸粒細胞的趨化因子,但其也能通過調(diào)節(jié)這些細胞的產(chǎn)生,影響炎癥性肺疾病的進程,如COPD、哮喘和過敏性鼻炎。IL-16通過直接作用于肺上皮細胞、誘導(dǎo)吸引中性粒細胞趨化因子(例如CXCL10)的上調(diào)來誘導(dǎo)炎癥[61]。IL-16不僅是一種促炎性細胞因子,也是一種抗炎細胞因子,能抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)。因此推測,IL-16可能是COPD炎癥反應(yīng)的早期啟動因素,并在后續(xù)炎癥進展中扮演促炎、抗炎的雙重角色。

        IL-32近年來受關(guān)注較多。IL-32是通過自然殺傷細胞、活化T淋巴細胞、單核細胞和上皮細胞產(chǎn)生的炎性細胞因子[62-63]。IL-32在COPD患者肺組織中高表達,主要表達位點位于肺泡壁和支氣管上皮細胞[64]。已有研究證實,IL-32參與了COPD的促炎過程[65]。COPD患者血清IL-32濃度與GOLD分級之間存在很強的正相關(guān)性,表明IL-32可能是反映COPD嚴重程度的分子生物標志物。另有研究表明,COPD急性加重患者中IL-32的升高與FEV1、FEV1/用力肺活量和氧合指數(shù)的降低呈負相關(guān),證實IL-32具有直接的促炎作用,也是慢性氣道炎癥持續(xù)存在和進行性惡化的原因之一[50]。作為促炎細胞因子,IL-32不僅參與氣道的持續(xù)慢性炎癥,也能反映COPD患者病情的嚴重程度,因此可用于評估COPD疾病進展和療效的指標。因為IL-32參與了COPD免疫應(yīng)答,所以研究人員提出,通過抑制IL-32的分泌來治療COPD的可能??刂朴蒊L-32介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),可能是未來開發(fā)治療COPD新藥的另一理論基礎(chǔ)。

        3 前景與展望

        綜上所述,IL家族與COPD關(guān)系密切,研究這些細胞因子在COPD中的發(fā)病機制,有利于揭示COPD的真正病因。IL可作為評估COPD嚴重程度、治療效果、判斷疾病預(yù)后的新型生物標志物。采用抗IL抗體,靶向治療COPD具有巨大潛力。值得注意的是,由于IL種類繁多,功能復(fù)雜,許多IL家族成員在COPD發(fā)病中的確切作用,以及如何更好地應(yīng)用于臨床,仍需持續(xù)深入研究。

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