邢 彬，張 晶，丁連明，王春霞，冀海鋒，蒼 艷

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases, COPD)是最為常見的慢性氣道炎性病變，也是導(dǎo)致患者死亡和生活質(zhì)量下降的主要病種。最近一項全球大規(guī)模回顧性研究顯示，COPD現(xiàn)存患病人數(shù)已達(dá)2.5億，并導(dǎo)致每年310萬人死亡，嚴(yán)重危及患者健康[1]。由于COPD是一種慢性炎性疾病，因此炎癥和COPD之間關(guān)系密切已得到廣泛評估。白細(xì)胞介素(interleukin, IL)家族是主要的炎性細(xì)胞因子，近年，隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)尤其是分子生物學(xué)的發(fā)展，越來越多的報告揭示出IL在COPD發(fā)病機制中的作用，并有一些藥物據(jù)此問世，現(xiàn)就相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 IL概述

IL是參與全身性炎癥和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子，由多種細(xì)胞產(chǎn)生，并能對多種細(xì)胞產(chǎn)生作用，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)38種，按發(fā)現(xiàn)序號分別命名為IL-1至IL-38。IL功能復(fù)雜，種類繁多，一般將其分為以下幾類：IL-1家族、IL-2家族、趨化因子家族、IL-6家族、IL-10家族、IL-12家族、IL-17家族及其他類。IL是細(xì)胞內(nèi)最為重要的炎癥反應(yīng)介質(zhì)，通過傳遞信息、調(diào)節(jié)免疫等多種功能，在COPD的發(fā)病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[2]。下面按IL分類分述如下。

2 IL家族與COPD的關(guān)系

2.1IL-1家族 IL-1在肺臟中主要由氣道上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，包括IL-1α和IL-1β兩種形式，是肺免疫防御功能的主要調(diào)節(jié)劑，對于抵抗各種吸入有害物質(zhì)的免疫防御至關(guān)重要。研究表明,IL-1的表達(dá)增加和釋放在COPD的進(jìn)程中起重要促進(jìn)作用，包括小氣道狹窄和肺氣腫形成。與健康對照組相比，COPD患者的血清、肺活檢、痰和支氣管肺泡灌洗液(BAL)中的IL-1α和IL-1β mRNA及蛋白水平均升高[3]。IL-1的濃度水平也可能有助于區(qū)分COPD表型，與穩(wěn)定COPD患者、健康吸煙者和非吸煙對照者相比，在COPD急性加重期(AECOPD)患者中，血清IL-1β濃度最高。AECOPD中IL-1β釋放的增加與血清中性粒細(xì)胞百分比和C反應(yīng)蛋白(CRP)呈正相關(guān)，與肺功能的第一秒用力呼氣容積(FEV1)呈負(fù)相關(guān)[4]。

IL-18是一種炎癥前細(xì)胞因子，屬于促炎細(xì)胞因子，能增加細(xì)胞黏附分子，促進(jìn)一氧化氮的合成和趨化因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞或中性粒細(xì)胞的積累和功能，以及細(xì)胞凋亡[5]。此外，IL-18能促進(jìn)T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子，并可以作為輔助因子，輔助Th2細(xì)胞發(fā)育和IgE的產(chǎn)生[6]。Imaoka等[7]研究表明，在嚴(yán)重COPD患者細(xì)支氣管、肺泡上皮細(xì)胞、80%的肺泡巨噬細(xì)胞及一些單核細(xì)胞中IL-18蛋白呈強烈表達(dá)；定量分析表明，與非吸煙者或“健康”吸煙者相比，COPD患者肺泡巨噬細(xì)胞中IL-18的表達(dá)更明顯；在COPD患者中，血清IL-18水平和第一秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%)之間存在顯著負(fù)相關(guān)，而在非吸煙者或吸煙者中未觀察到。臨床方面，許多研究將IL-18作為未來COPD藥物治療的潛在靶標(biāo)，以限制COPD對肺臟的持續(xù)破壞和重塑過程。值得注意的是，因IL-18具有至關(guān)重要的宿主防御和抗腫瘤活性，一旦使用了IL-18抗體作為治療藥物，有可能導(dǎo)致COPD患者感染加重，并且罹患肺癌的風(fēng)險增加。因此，針對COPD患者靶向IL-18療法的安全性和有效性是目前仍待解決的難題。

IL-33是響應(yīng)危險信號而產(chǎn)生的上皮警報蛋白之一，主要由氣道上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及活化的免疫細(xì)胞產(chǎn)生，可激活先天性淋巴樣細(xì)胞-2，后者會產(chǎn)生大量IL-5和IL-13，從而增強變應(yīng)原Th2的免疫應(yīng)答，起到促炎作用[8]。研究表明，香煙煙霧能顯著增強小鼠及COPD患者肺組織中IL-33的表達(dá)，提示IL-33與香煙煙霧介導(dǎo)的COPD密切相關(guān)[9]。此外，IL-33是維持嗜酸粒細(xì)胞穩(wěn)態(tài)所必需的，IL-33水平與血液嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)[10]。治療方面，IL-33可能是嗜酸性炎癥COPD表型患者的潛在治療靶標(biāo)，目前已有IL-33拮抗劑在動物實驗中取得較好效果，但尚未應(yīng)用于人體試驗[11]。

IL-37于2000年首次被發(fā)現(xiàn)，是IL-1家族的新成員，但與家族大多數(shù)成員的促炎作用不同，IL-37充當(dāng)炎癥負(fù)調(diào)節(jié)劑，廣泛抑制先天和后天免疫應(yīng)答。IL-37的激活可抑制炎癥細(xì)胞因子和趨化因子，通過阻止促炎細(xì)胞浸潤來抑制COPD的發(fā)展。臨床研究表明，COPD穩(wěn)定期患者血清IL-37濃度高于健康人，而低于急性加重期患者[12]；COPD患者血清IL-37濃度與FEV1%存在正相關(guān)，說明IL-37參與了COPD的發(fā)病過程。

2.2IL-2家族 IL-2是一種有效的促炎細(xì)胞因子，主要由Th0和Th1細(xì)胞激活后釋放。其具有活化T淋巴細(xì)胞、啟動機體的免疫應(yīng)答、促進(jìn)下游炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生、放大炎癥反應(yīng)的作用。學(xué)者普遍認(rèn)為IL-2在誘導(dǎo)和維持呼吸道炎癥如COPD過程中起著至關(guān)重要的作用[13]。

IL-4在驅(qū)動CD4+Th前體向Th2細(xì)胞分化中起主要作用。IL-4決定了B淋巴細(xì)胞IgE的合成，并增加了IgE低親和力受體的表達(dá)，從而增強了B淋巴細(xì)胞的抗原呈遞。吸入重組IL-4已顯示可誘導(dǎo)氣道高反應(yīng)性和痰液嗜酸粒細(xì)胞增多，為該細(xì)胞因子在COPD病理生理過程中發(fā)揮重要作用提供了證據(jù)[14]。

IL-13是一種Th2型細(xì)胞因子，具有促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞升高、杯狀細(xì)胞增生，以及促進(jìn)呼吸道分泌黏液的作用。IL-13可以刺激支氣管上皮嗜酸粒細(xì)胞活化,促進(jìn)趨化因子過度表達(dá)，間接增強嗜酸粒細(xì)胞向支氣管腔的募集[15]。研究表明,COPD患者支氣管肺泡灌洗液中IL-13水平顯著升高，是IL-13參與COPD進(jìn)程的證據(jù)之一。臨床上，抗IL-13抗體在改善支氣管哮喘患者病情方面效果優(yōu)異[16],但在治療COPD中的作用仍在研究之中。

IL-15與COPD的關(guān)聯(lián)與病毒有很大關(guān)系。COPD惡化是造成發(fā)病和死亡的主要原因，而呼吸道病毒感染，是導(dǎo)致COPD惡化的主要原因。研究表明，IL-15在病毒誘導(dǎo)的COPD惡化中起重要防御作用，IL-15可以通過自身受體，增強1型免疫應(yīng)答，減少炎性細(xì)胞凋亡，直接在COPD氣道炎癥反應(yīng)中起主要作用，也可通過調(diào)節(jié)與自然殺傷細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒活性相關(guān)分子來間接發(fā)揮防御作用[17]。

IL-21是于21世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)的T淋巴細(xì)胞衍生的新型細(xì)胞因子。該細(xì)胞因子參與多種免疫介導(dǎo)疾病的起始化和持續(xù)化，如COPD、風(fēng)濕病、腫瘤等。IL-21對先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)均具有廣泛影響。研究表明，IL-21是啟動免疫應(yīng)答的重要輔助因子,可調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等的增殖分化及功能效應(yīng)，并通過上述途徑參與多種疾病免疫調(diào)節(jié)。由于其作用廣泛，將來有可能成為治療許多難治性疾病的重要靶點，有科學(xué)家甚至將其稱為“未來醫(yī)學(xué)的希望”[18]。然而，在患病器官中IL-21的合成機制還有待闡明，且尚不清楚IL-21在特定疾病中的真正作用及如何應(yīng)用于臨床。

2.3趨化因子家族 IL-8是趨化因子超家族中的一員，與多種炎癥疾病有關(guān)，包括成人呼吸窘迫綜合征和COPD。IL-8可在許多細(xì)胞群體產(chǎn)生，如活化的支氣管上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。IL-8是中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞的有效化學(xué)引誘劑，有助于動員這些白細(xì)胞群向肺臟遷移。此外，COPD中IL-8水平升高可能是氣道與血管重塑過程的啟動因素。在一些研究中發(fā)現(xiàn)，COPD患者痰中IL-8水平升高，該水平與中性粒細(xì)胞的比例相關(guān)，且與FEV1%正相關(guān)，同時在AECOPD患者痰中IL-8的水平也升高[19]。中性粒細(xì)胞釋放中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶破壞氣道，COPD病情隨之進(jìn)展加重。

2.4IL-6家族 IL-6是一種參與COPD發(fā)病的多效促炎因子,由包括單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在內(nèi)的多種正常細(xì)胞產(chǎn)生，但也在多種腫瘤組織中表達(dá)。IL-6在人體正常血漿中含量很低,只有在炎癥、感染和患有某些腫瘤的情況下才會明顯增高。IL-6通過控制粒細(xì)胞生成來調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng)的幾乎每個方面，包括中性粒細(xì)胞在感染或創(chuàng)傷部位的蓄積。這歸因于IL-6對中性粒細(xì)胞活化趨化因子和中性粒細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)。在體外，IL-6尚具有促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化、限制樹突狀細(xì)胞(DC)形成的作用[20]。有研究報道，與健康受試者相比，COPD患者血清IL-6水平升高，急性發(fā)作率與血清IL-6濃度正相關(guān)[21]。此外，痰液IL-6濃度與COPD嚴(yán)重程度呈相關(guān)，呼出氣冷凝物IL-6濃度也被報告為反映氣道炎癥的指標(biāo)。表明IL-6參與了COPD的惡化和進(jìn)展。

IL-27(即IL-30)是由EBI3和p28亞基組成的多效細(xì)胞因子，是抗原呈遞細(xì)胞被Toll樣受體、配體或傳染源激活的早期產(chǎn)物。IL-27能夠刺激單核細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子[22]。另一方面，IL-27在抑制Th1、Th2、Th17細(xì)胞亞群的發(fā)育，以及抗炎因子IL-10的產(chǎn)生過程中均起到免疫調(diào)節(jié)作用。IL-27參與COPD的發(fā)病，COPD患者血漿和痰液中IL-27水平與FEV1呈負(fù)相關(guān),IL-27通過激活PI3K/Akt信號通路誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞CXCL10表達(dá)，CXCL10是一種關(guān)鍵趨化因子，可導(dǎo)致Th1型和Th2型氣道炎癥。研究發(fā)現(xiàn)IL-27是支氣管上皮細(xì)胞CXCL10的新型誘導(dǎo)劑，提示IL-27-CXCL10軸可能在氣道炎癥的發(fā)展中起重要作用[23]。

2.5IL-10家族 IL-10是具有廣泛抗炎作用的Th2輔助因子。在所有細(xì)胞因子中，IL-10是唯一可以促進(jìn)和下調(diào)Th2依賴性過敏反應(yīng)的細(xì)胞因子。已有研究顯示，該分子能抑制單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞釋放細(xì)胞因子[24]。IL-10通過抑制巨噬細(xì)胞和DC的活化成熟來調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞發(fā)育、分化。然而，其生物學(xué)作用并不局限于上述抗原呈遞細(xì)胞，還對肥大細(xì)胞、粒細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞的生長分化及自然殺傷細(xì)胞的增殖和活化具有增強作用[25]。IL-10水平的降低可導(dǎo)致炎癥加重，而IL-10在COPD患者痰液中含量降低，提示可能是COPD進(jìn)展的機制之一[26]。

IL-22是在2000年由Dumoutier等[27]發(fā)現(xiàn)的一種新型細(xì)胞因子,與IL-10有23%的同源性,曾被命名為IL-TIF。IL-22可以從各種類型的淋巴、非淋巴細(xì)胞釋放，其主要生物學(xué)作用為提高機體先天免疫力，保護(hù)機體免受傷害及增強再生修復(fù)。IL-22可以在慢性炎癥疾病中起保護(hù)作用或致病作用，具有雙重特性，這取決于受影響組織的性質(zhì)和局部細(xì)胞因子環(huán)境。IL-22是COPD惡化的易感因素，同時對肺部損傷還有預(yù)防作用，可能與其在誘導(dǎo)抗菌肽、激活免疫細(xì)胞及維持上皮屏障方面的互補作用有關(guān)[28]。

IL-19主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，與許多慢性炎性疾病有關(guān)。應(yīng)用IL-19處理單核細(xì)胞可以誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和活性氧代謝產(chǎn)物，進(jìn)而加重COPD炎癥反應(yīng)[29]。有研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定期COPD患者血清IL-19與健康組相比有所升高，并且與GOLD分級、改良英國醫(yī)學(xué)會呼吸困難指數(shù)評分和患者病史呈正相關(guān)[30]。一項研究表明，活化的腺苷A2B受體誘導(dǎo)人支氣管上皮細(xì)胞釋放IL-19，而后者可以誘導(dǎo)TNF-α釋放，表明IL-19在COPD的發(fā)生和發(fā)展中具有促炎作用[31]。還有研究表明，穩(wěn)定期COPD患者血清IL-19與肺功能呈負(fù)相關(guān)，表明IL-19可能參與COPD患者的肺功能惡化[32]。

IL-20主要由髓樣細(xì)胞和上皮細(xì)胞分泌。IL-20的受體是由IL-20R1亞基和IL-20R2亞基組成的一種成對復(fù)合物。IL-20與受體復(fù)合物結(jié)合，通過激酶JAK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子STAT途徑激活STAT3，進(jìn)而促進(jìn)下游細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等分泌表達(dá)，參與炎癥反應(yīng)[33]。研究顯示，在COPD惡化的情況下，呼吸道上皮細(xì)胞被激活并分泌IL-20細(xì)胞因子及其受體,表明IL-20參與了COPD的病理生理過程[34]。

IL-26是由肺中T淋巴細(xì)胞合成，一定條件下，能誘導(dǎo)機體產(chǎn)生多種炎性因子。IL-26與脫氧核糖核酸相互作用，促進(jìn)Toll樣受體9(TLR9)分泌干擾素-α。通過IL-20R1和IL-10R2受體復(fù)合物，促進(jìn)人類某些上皮細(xì)胞誘導(dǎo)IL-8和(或)IL-10的生成。IL-26還能增強人類中性粒細(xì)胞對細(xì)菌和炎性刺激的趨化反應(yīng)。此外，在表達(dá)IL-26受體復(fù)合物的小鼠品系中，IL-26能增強內(nèi)毒素誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞向支氣管肺泡內(nèi)動員[35]，加重COPD炎癥反應(yīng)。林文霞等[36]的研究顯示，IL-26水平與COPD病情嚴(yán)重程度及中性粒細(xì)胞百分比呈正相關(guān)，而與FEV1%呈負(fù)相關(guān)，表明IL-26作為炎性遞質(zhì)可能參與了COPD病程。

2.6IL-12家族 IL-12是由激活的炎性細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，主要由DC和巨噬細(xì)胞分泌。IL-12通過維持機體Th1/Th2的平衡發(fā)揮免疫學(xué)效用。COPD患者存在Th1細(xì)胞優(yōu)勢的Th1/Th2失衡，其原理可能與Th1/Th2失衡可誘導(dǎo)并維持氣道炎癥反應(yīng)有關(guān)。IL-12和另外一種細(xì)胞因子干擾素，被認(rèn)為是Th0細(xì)胞向Th1分化最有力的調(diào)節(jié)因子。相關(guān)研究顯示,IL-12通過誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子和巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶發(fā)揮協(xié)同作用，從而促進(jìn)肺部的炎癥和肺氣腫[37]。

IL-23是于2000年發(fā)現(xiàn)的一種新型促炎細(xì)胞因子，主要由DC分泌。IL-23是一種復(fù)合細(xì)胞因子。對于信號傳導(dǎo)，IL-23可激活包括JAK/STAT、MAPK和PI3K在內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。在功能上，IL-23主要參與促進(jìn)Th17的分化和增殖[38]，促進(jìn)DC成熟、增強DC抗原呈遞和其他細(xì)胞因子分泌，以及改善T淋巴細(xì)胞的增殖、活化。研究表明，COPD穩(wěn)定期患者痰液中IL-23濃度升高，并隨著呼吸困難加重，IL-23濃度上升，與該病嚴(yán)重程度正相關(guān)[39]。

IL-35是一種異二聚體細(xì)胞因子，在2007年被確定具有抗炎和免疫抑制作用[40]。IL-35主要由調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Tregs)產(chǎn)生。通過Tregs抑制初始T淋巴細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化達(dá)到抗炎和免疫抑制作用[41]。IL-35和Tregs之間存在正反饋回路，包括抑制效應(yīng)增殖，阻斷Th1和Th17細(xì)胞合成，下調(diào)IL-17表達(dá)[42]。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者血清IL-35水平是下降的，其濃度與肺功能指標(biāo)呈正相關(guān)[43]。

2.7IL-17家族 IL-17超家族是一個相對較新的細(xì)胞因子家族，由6個配體(從IL-17A到IL-17F)組成。IL-17A是該家族的原型成員，主要來源CD4+ Th17細(xì)胞[44]。IL-17是一種促炎細(xì)胞因子，通過趨化因子CXCL8和CCL20的分泌進(jìn)入發(fā)炎組織，調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的募集。IL-17直接作用于上皮細(xì)胞，氣道成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，誘導(dǎo)分泌中性粒細(xì)胞趨化因子，此趨化因子是支氣管上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生IL-6的有效誘導(dǎo)劑。而IL-6和IL-17均能夠通過誘導(dǎo)Muc5AC和Muc5B基因來刺激黏液產(chǎn)生,導(dǎo)致慢性支氣管炎和肺氣腫患者出現(xiàn)咳嗽、痰多和組織損傷等癥狀,從而促進(jìn)COPD的發(fā)展[45]。研究表明，COPD患者IL-17的表達(dá)升高，晚期COPD患者的IL-17A可能通過激活CXCL12，促進(jìn)疾病進(jìn)展和淋巴濾泡的發(fā)育[46]。IL-17是COPD惡化的易感因素。因此，靶向此類細(xì)胞因子可能代表了控制COPD惡化的有效策略。

IL-25即IL-17E參與促進(jìn)2型免疫應(yīng)答。IL-25在炎癥中起著重要作用，尤其是在腸道和肺上皮表面發(fā)生的炎癥中。在小鼠中，IL-25誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生，募集免疫細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞，促進(jìn)上皮細(xì)胞增生。在人類，IL-25通過p38依賴性機制，激活巨噬細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)中性粒細(xì)胞的募集[47]。近年來，IL-25參與哮喘患者氣道變態(tài)反應(yīng)方面的研究證據(jù)較多[48]，但與COPD相關(guān)研究并不多。莊虹等[49]通過對健康人及COPD患者外周血IL-25濃度測定對比，提出IL-25有可能參與了COPD的急性發(fā)作。

2.8其他 IL-5主要由Th2細(xì)胞分泌，也可由嗜酸粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞少量分泌，被認(rèn)為是調(diào)節(jié)嗜酸粒細(xì)胞功能最重要的細(xì)胞因子。IL-5通過激活嗜酸粒細(xì)胞，在免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。IL-5是嗜酸粒細(xì)胞活化、成熟、存活和募集至氣道不可缺少的細(xì)胞因子，也是在哮喘和COPD中驅(qū)動嗜酸性氣道炎癥的重要效應(yīng)因子。IL-5和IL-5R驅(qū)動的變態(tài)反應(yīng)和免疫反應(yīng)在許多疾病中發(fā)揮作用。穩(wěn)定期COPD患者痰液中IL-5濃度與嗜酸粒細(xì)胞水平及患者對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)相關(guān)；在病毒引起的COPD急性發(fā)作期間，可溶性IL-5受體升高[50]。靶向IL-5是目前治療嗜酸粒細(xì)胞增高型COPD的研究熱點，如針對IL-5分子靶標(biāo)的單克隆抗體美泊珠單抗、貝那珠單抗等[51]。

IL-7主要由基質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞產(chǎn)生，其作用廣泛，且復(fù)雜，不僅能影響T、B淋巴細(xì)胞的成熟分化，還能誘導(dǎo)眾多細(xì)胞因子分泌[52]。研究表明，IL-5、IL-7濃度與COPD氣流受限顯著相關(guān)[53]；IL-5、IL-7血漿濃度可作為區(qū)分吸煙敏感人群和非敏感人群的生物標(biāo)志物，可用于COPD預(yù)后評估。此外，與正常對照組相比，COPD患者外周血單個核細(xì)胞中IL-7R的水平顯著降低且與肺功能相關(guān)[54]。

IL-9是CD4+ Th2細(xì)胞分泌的多效性細(xì)胞因子，在免疫應(yīng)答中具有多種免疫調(diào)節(jié)作用[55-56]。尤其是對T淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的免疫作用[57]。IL-9能提高肥大細(xì)胞膜表面高親和力IgE受體H鏈的mRNA表達(dá)，刺激肥大細(xì)胞產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子如IL-6，從而參與炎癥反應(yīng)。同時IL-9還能刺激肥大細(xì)胞增殖與分化。研究發(fā)現(xiàn)，IL-9在COPD的炎癥和氧化應(yīng)激中起著至關(guān)重要的作用，IL-9激活STAT3，并通過加重炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，加劇COPD小鼠的肺損傷[58]。此外，IL-9是預(yù)防和治療COPD的潛在靶標(biāo)，具有重要潛在臨床價值，因此近年來受到廣泛關(guān)注。

IL-11是由原始骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的血小板生長因子，在肺內(nèi)則是由上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生。研究表明，IL-11能誘發(fā)膠原在上皮下沉積，使平滑肌層增厚，并在動物實驗中證實能促進(jìn)COPD的發(fā)生，但與人體COPD的關(guān)系尚未得到證實[59]。

IL-16可由肺內(nèi)多種細(xì)胞釋放，包括正常氣道和肺泡上皮細(xì)胞[60]。盡管IL-16主要充當(dāng)CD4+細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞的趨化因子，但其也能通過調(diào)節(jié)這些細(xì)胞的產(chǎn)生，影響炎癥性肺疾病的進(jìn)程，如COPD、哮喘和過敏性鼻炎。IL-16通過直接作用于肺上皮細(xì)胞、誘導(dǎo)吸引中性粒細(xì)胞趨化因子(例如CXCL10)的上調(diào)來誘導(dǎo)炎癥[61]。IL-16不僅是一種促炎性細(xì)胞因子，也是一種抗炎細(xì)胞因子，能抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)。因此推測，IL-16可能是COPD炎癥反應(yīng)的早期啟動因素,并在后續(xù)炎癥進(jìn)展中扮演促炎、抗炎的雙重角色。

IL-32近年來受關(guān)注較多。IL-32是通過自然殺傷細(xì)胞、活化T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子[62-63]。IL-32在COPD患者肺組織中高表達(dá)，主要表達(dá)位點位于肺泡壁和支氣管上皮細(xì)胞[64]。已有研究證實，IL-32參與了COPD的促炎過程[65]。COPD患者血清IL-32濃度與GOLD分級之間存在很強的正相關(guān)性，表明IL-32可能是反映COPD嚴(yán)重程度的分子生物標(biāo)志物。另有研究表明，COPD急性加重患者中IL-32的升高與FEV1、FEV1/用力肺活量和氧合指數(shù)的降低呈負(fù)相關(guān)，證實IL-32具有直接的促炎作用，也是慢性氣道炎癥持續(xù)存在和進(jìn)行性惡化的原因之一[50]。作為促炎細(xì)胞因子，IL-32不僅參與氣道的持續(xù)慢性炎癥，也能反映COPD患者病情的嚴(yán)重程度，因此可用于評估COPD疾病進(jìn)展和療效的指標(biāo)。因為IL-32參與了COPD免疫應(yīng)答，所以研究人員提出，通過抑制IL-32的分泌來治療COPD的可能?？刂朴蒊L-32介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，可能是未來開發(fā)治療COPD新藥的另一理論基礎(chǔ)。

3 前景與展望

綜上所述，IL家族與COPD關(guān)系密切，研究這些細(xì)胞因子在COPD中的發(fā)病機制，有利于揭示COPD的真正病因。IL可作為評估COPD嚴(yán)重程度、治療效果、判斷疾病預(yù)后的新型生物標(biāo)志物。采用抗IL抗體，靶向治療COPD具有巨大潛力。值得注意的是，由于IL種類繁多，功能復(fù)雜，許多IL家族成員在COPD發(fā)病中的確切作用，以及如何更好地應(yīng)用于臨床，仍需持續(xù)深入研究。