姜飛，陳巧靈，黃勁松

（遼寧省大連市第七人民醫(yī)院精神科，遼寧 大連 116000）

奧氮平是現(xiàn)代臨床上廣泛使用的二代抗精神病藥物，其代謝方面的不良反應(yīng)在臨床中也較常見(jiàn)，精神分裂癥患者接受抗精神病藥物治療后，明顯提高了體質(zhì)量增加的概率。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平致肥胖作用非常明顯，約50%服用奧氮平的患者體質(zhì)量可增加約7%[1]。而攝食量的增加亦與食欲密切相關(guān)，研究表明，奧氮平存在促進(jìn)食欲的作用，可能與奧氮平激活下丘腦、影響促食性神經(jīng)肽有關(guān)[2]。奧氮平可顯著引起攝食量增加[3-4]，而攝食量增加本身就能導(dǎo)致肥胖，因此，藥源性貪食可能在體質(zhì)量增加方面起促進(jìn)作用[5]。本研究擬考察長(zhǎng)期應(yīng)用奧氮平的大鼠體質(zhì)量變化，比較探討攝食因素與藥物因素各自的貢獻(xiàn)及交互作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 試驗(yàn)對(duì)象 雌性SD 大鼠60 只，6 周齡，體質(zhì)量130～160 g，平均（142.6±6.86）g，取自大連醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心[合格證編號(hào)：No.SCXK（Liao）2008-0002]。實(shí)驗(yàn)方案已于2012 年9 月2 日經(jīng)大連醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物護(hù)理和倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有試驗(yàn)程序符合赫爾辛基宣言。使用的所有動(dòng)物按照護(hù)理試驗(yàn)動(dòng)物護(hù)理和使用國(guó)際指南進(jìn)行喂養(yǎng)（出版號(hào)85-23，1985 年修訂）。大鼠飼養(yǎng)每籠1 只。所有的動(dòng)物生活在一個(gè)有12 h明暗周期和溫度控制在20 ℃～25 ℃的房間。

1.2 藥品及試劑配制 用被0.9%氯化鈉溶液稀釋的0.2%的冰醋酸溶液充分溶解奧氮平原料藥粉末（湖北奧翔精細(xì)化工有限公司），并用NaOH溶液調(diào)定pH至6.0。二甲雙胍用雙蒸水溶解。

1.3 試驗(yàn)分組 根據(jù)體質(zhì)量將60 只大鼠用析因設(shè)計(jì)方法隨機(jī)分為6組[平均體質(zhì)量（143.068±5.206）g，F(xiàn)=0.659，P=0.656]。首先根據(jù)攝食因素分為控制飲食組和自由飲食組兩個(gè)大組；每個(gè)大組又分為3 個(gè)小組（對(duì)照組、奧氮平組、奧氮平+二甲雙胍治療組），見(jiàn)表1。

表1 分組方式

1.4 方法 攝食因素分為控制飲食與自由飲食2 個(gè)水平。自由飲食組不限制每天飲食量。控制飲食組的每天攝食量為自由飲食的對(duì)照組（V2）前1 d攝食量的80%。為防止大鼠爭(zhēng)搶食物，控制飲食組的食物每天分2次投放（上午9：00和下午5：00）。自由飲食組的攝食量=早上放在籠蓋上的總食物重量-次日同時(shí)間點(diǎn)剩余食物重量。每天稱量并記錄每只大鼠的體質(zhì)量和攝食量。

藥物因素分為奧氮平組、奧氮平+二甲雙胍組、空白對(duì)照組3個(gè)水平。每天使用奧氮平溶液對(duì)SD大鼠灌胃（為保證大鼠攝入的奧氮平劑量為4 mg/kg,實(shí)際每天灌胃藥物量根據(jù)每天測(cè)得的大鼠體質(zhì)量調(diào)整），對(duì)照組使用同樣劑量的溶劑灌胃。二甲雙胍用雙蒸水溶解后以200 mg/kg 的劑量（常規(guī)治療量）在每天下午2：00～3:00 灌胃。對(duì)照組使用同樣劑量的溶劑灌胃。試驗(yàn)時(shí)間為4周，試驗(yàn)組與對(duì)照組均于每天上午8：00～10:00灌胃，奧氮平劑量為4 mg/kg。測(cè)定4周后大鼠體質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 22.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，比較采用多因素方差分析（一般線性模型），自變量為攝食因素和藥物因素，因變量為體質(zhì)量。分析二因素的主效應(yīng)與交互效應(yīng)。使用單因素方差分析比較各組體質(zhì)量。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 應(yīng)用奧氮平對(duì)自由飲食組大鼠攝食量變化的影響 在為期4周的試驗(yàn)中，測(cè)定試驗(yàn)動(dòng)物每天攝食量，自由飲食+奧氮平組（O2 組）、自由飲食+奧氮平+二甲雙胍組（OM2 組）、自由飲食+對(duì)照組（V2 組）以及控制飲食組（控制飲食的3 組攝食量相同，即 V2 組前 1 天攝食量的 80%）。自第 3 天起 O2 組的攝食量較V2組明顯增加，O2組的攝食量均高于其他各組，在第6天開(kāi)始略呈下降的趨勢(shì)，但總體仍高于V2組。說(shuō)明，應(yīng)用奧氮平可明顯引起攝食量增加。而V2組攝食量明顯低于O2 組，與OM2 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)升高或降低的趨勢(shì)，說(shuō)明二甲雙胍對(duì)奧氮平所致的貪食有治療作用，基本能使試驗(yàn)動(dòng)物的攝食量維持在正常水平。

2.2 應(yīng)用奧氮平對(duì)控制飲食組、自由飲食組體質(zhì)量的影響

2.2.1 應(yīng)用奧氮平對(duì)控制飲食組大鼠體質(zhì)量變化的影響在每組飲食量均相同的情況下，體質(zhì)量的差異只能來(lái)自于飲食量外的因素。每組體質(zhì)量曲線呈明顯的上升趨勢(shì)。從試驗(yàn)第17 天開(kāi)始，O1 組的體質(zhì)量分別與V1 和OM1組比較均顯著增高。奧氮平組體質(zhì)量明顯高于二甲雙胍治療組和對(duì)照組。而奧氮平聯(lián)合使用二甲雙胍后，能顯著緩解奧氮平所致的體質(zhì)量增加作用。

2.2.2 應(yīng)用奧氮平對(duì)控制飲食組大鼠體質(zhì)量變化的影響自由飲食的3 組的體質(zhì)量變化情況，另外增加控制飲食+奧氮平組（O1 組）與自由飲食3 組的比較。每組體質(zhì)量曲線呈明顯的上升趨勢(shì)。從試驗(yàn)第15 天開(kāi)始，O2 組的體質(zhì)量分別與V2 和OM2 組比較均顯著增高。而O1 組的體質(zhì)量與OM2 組比較，O1組緩解體質(zhì)量增加的趨勢(shì)更顯著。

2.3 攝食因素和藥物因素對(duì)體質(zhì)量的主效應(yīng)與交互效應(yīng)攝食因素和藥物因素對(duì)大鼠的體質(zhì)量增加均效應(yīng)顯著。其中，攝食因素起主要作用，而藥物因素起次要作用，見(jiàn)表2。

表2 攝食因素和藥物因素各自對(duì)體質(zhì)量的影響（，g）

表2 攝食因素和藥物因素各自對(duì)體質(zhì)量的影響（，g）

注：攝食因素，F(xiàn)=302.233，P=0.000；藥物因素，F(xiàn)=15.180，P=0.000；攝食/藥物交互，F(xiàn)=1.210，P=0.306

奧氮平+二甲雙胍組191.630±5.207 223.220±6.642攝食/藥物控制飲食自由飲食對(duì)照組190.780±11.918 221.160±4.499奧氮平組199.150±7.895 236.320±5.417

2.4 控制飲食及二甲雙胍對(duì)于奧氮平所致體質(zhì)量增加的治療作用 O1 組體質(zhì)量為（199.15±7.90）g，低于 O2 組的（236.32±5.42）g，（P=0.000）。O1組體質(zhì)量顯著低于OM2組（223.22±6.64）g（P=0.000）。

3 討論

3.1 奧氮平引起攝食量增加 本試驗(yàn)中，當(dāng)攝食量不受控制時(shí)，奧氮平組的攝食量較正常對(duì)照組明顯增加。機(jī)體內(nèi)能量平衡處于能量攝取（攝食）和能量消耗（基礎(chǔ)代謝和生理活動(dòng)）間，由大腦中樞和外周共同作用調(diào)控。下丘腦是調(diào)節(jié)這個(gè)過(guò)程的重要區(qū)域。下丘腦通過(guò)級(jí)聯(lián)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)調(diào)控某些肽的表達(dá)以影響攝食活動(dòng)[6-7]。有研究證實(shí)，使用奧氮平的嚙齒目動(dòng)物存在下丘腦AMPK 的激活，這可能是奧氮平導(dǎo)致攝食量增加的機(jī)制。AMPK 受H1 受體調(diào)控，是食欲調(diào)節(jié)的關(guān)鍵酶。組胺能減少下丘腦AMPK 的激活，而注射H1 受體阻斷劑能顯著增加試驗(yàn)動(dòng)物的攝食量。而下丘腦AMPK 增加，引起促食性神經(jīng)肽的表達(dá)增加，以此調(diào)節(jié)動(dòng)物的攝食量[8-9]。因此，奧氮平導(dǎo)致貪食的機(jī)制是由于與H受體（H1受體、H3受體）的高親和力而致下丘腦AMPK 的激活，調(diào)控瘦素、黑色素細(xì)胞刺激素-α、神經(jīng)肽Y、刺鼠相關(guān)激素等促食性神經(jīng)肽的表達(dá)而致體質(zhì)量增加。

3.2 攝食因素及藥物因素在奧氮平致體質(zhì)量增加中的作用 在為期4周的試驗(yàn)中，O2組大鼠的攝食量顯著高于V2組。O2組的體質(zhì)量增加量也顯著高于V2組。說(shuō)明應(yīng)用奧氮平引起的體質(zhì)量顯著增加。析因分析的結(jié)果中，攝食因素與藥物因素的效應(yīng)大?。簲z食因素是導(dǎo)致大鼠體質(zhì)量增加的主要因素，奧氮平誘導(dǎo)的藥物因素是導(dǎo)致大鼠體質(zhì)量增加的次要因素。說(shuō)明如果控制攝食量，服用奧氮平的體質(zhì)量低于自由飲食。

3.3 二甲雙胍在減輕奧氮平所致體質(zhì)量增加中的作用 二甲雙胍是一種降血糖藥物，而目前已被證實(shí)對(duì)于抗精神病藥物所致的血糖增加有治療作用。本試驗(yàn)中，OM2組的攝食量較O2組明顯減少，奧氮平所致體質(zhì)量增加也被二甲雙胍減輕。另外，還將二甲雙胍減輕奧氮平所致肥胖的效果與控制飲食的效果比較，發(fā)現(xiàn)O1組的減肥效果明顯強(qiáng)于OM2組。即貪食的作用是更主要的，在肥胖形成過(guò)程中，攝食因素是主要因素而藥物因素是次要因素相符。如果能控制飲食，就可不用藥物達(dá)到減肥的目的，且這種作用高于服用二甲雙胍減輕體質(zhì)量。

綜上所述，奧氮平導(dǎo)致體質(zhì)量增加，攝食因素與藥物因素對(duì)奧氮平所致的體質(zhì)量增加均有顯著的促進(jìn)作用。其中，奧氮平導(dǎo)致的攝食因素起主要作用，奧氮平致代謝紊亂導(dǎo)致體質(zhì)量增加起次要作用。而二甲雙胍能治療奧氮平所致的肥胖，但效果不及控制飲食。