張新悅，張寧寧，王丹丹，楊 清

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院婦產(chǎn)科，沈陽 110001)

剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠(cesarean scar pregnancy,CSP)是指受精卵著床于既往剖宮產(chǎn)子宮瘢痕處，是一種特殊類型的異位妊娠，是剖宮產(chǎn)手術(shù)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一[1]。CSP患者子宮下段肌層薄弱，隨著妊娠的進(jìn)展，可能造成陰道大出血、子宮破裂等嚴(yán)重后果，必要時需切除子宮以挽救患者生命[2]。目前國內(nèi)外關(guān)于CSP的研究熱點(diǎn)多在于診斷及治療方面，治療后的相關(guān)生育情況研究尚少。隨著“二胎”政策的全面開放，治療后的CSP患者也有生育需求，其生育情況應(yīng)引起關(guān)注。復(fù)發(fā)性瘢痕妊娠(recurrent cesarean scar pregnancy，RCSP)是指CSP患者治療痊愈后，再次妊娠時結(jié)局仍為CSP[3-4]。RCSP破壞女性生育能力、威脅生命健康安全，增加患者的心理、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及社會醫(yī)療資源負(fù)擔(dān)[5]。因此預(yù)防及預(yù)測RCSP的發(fā)生是迫切需解決的問題。本文通過隨訪CSP患者治療后的再生育情況，探討可能導(dǎo)致CSP治療后再發(fā)生的相關(guān)因素，為預(yù)防及預(yù)測RCSP的發(fā)生提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 隨訪2014年7月至2018年7月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院診斷并經(jīng)手術(shù)治療及病理證實(shí)的1111例CSP患者的術(shù)后生育情況，其中失訪191例，行子宮切除術(shù)10例，術(shù)中同時行輸卵管結(jié)扎術(shù)18例，行輸卵管切除術(shù)1例，將保留自然生育能力并隨訪到的891例患者納入研究。術(shù)后至末次隨訪時間隔至少大于15個月，隨訪截止2019年10月，隨訪資料通過電子病歷系統(tǒng)調(diào)閱住院病歷、門診復(fù)查病歷及電話隨訪等途徑獲得。根據(jù)CSP治療后再次妊娠結(jié)局分為正常宮內(nèi)妊娠組和RCSP組。比較兩組患者初次CSP發(fā)病時的臨床資料，包括：發(fā)病年齡、孕產(chǎn)次、人流(藥流)次數(shù)、剖宮產(chǎn)次數(shù)、前次剖宮產(chǎn)手術(shù)(cesarean section,CS)醫(yī)院級別、距離末次剖宮產(chǎn)手術(shù)時間間隔、停經(jīng)時間、子宮下段瘢痕厚度、分型、手術(shù)前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比值、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、總蛋白及白蛋白水平、術(shù)后24h HCG下降情況、前次CSP治療方式、手術(shù)時間、術(shù)中出血情況、住院時間、住院費(fèi)用、術(shù)后至月經(jīng)恢復(fù)時間等。

1.2 研究對象納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)育齡期女性，至少有過1次子宮下段剖宮產(chǎn)史;(2)經(jīng)我院盆腔超聲診斷，經(jīng)手術(shù)及病理證實(shí)為CSP;RCSP病例初次CSP發(fā)病時于我院診治。(3)患者隨訪性好，電話隨訪時得到患者口頭同意，相應(yīng)臨床資料可獲得。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他子宮瘢痕，如子宮肌瘤切除且穿透宮腔者、腺肌癥病灶切除術(shù)后等;子宮頸妊娠、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病及流產(chǎn)等易與CSP混淆病癥;隨訪性差，相應(yīng)臨床資料不全;合并其他重要臟器疾病。

1.3 CSP超聲診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠診斷與治療共識(2012)》中的典型超聲表現(xiàn)[6]：(1)宮腔及宮頸管內(nèi)未探及妊娠囊;(2)妊娠囊著床于子宮前壁下段肌層(即既往剖宮產(chǎn)子宮切口處)，部分囊內(nèi)可探及胎芽或胎心搏動;(3)子宮前壁肌層連續(xù)性中斷，妊娠囊與膀胱之間的子宮肌層明顯變薄或缺失;(3)彩色多普勒血流顯像(color doppler flow imaging，CDFI)顯示妊娠囊周邊高排低阻血流信號。

1.4 CSP分型標(biāo)準(zhǔn) (1)Vial等[7]根據(jù)孕囊于剖宮產(chǎn)瘢痕處植入程度及生長方向?qū)SP分為內(nèi)生型和外生型。(2)根據(jù)妊娠囊的生長方向及與膀胱間肌層的薄厚，將CSP分為3種類型[6]。本研究為方便統(tǒng)計(jì)將I型歸類為內(nèi)生型，Ⅱ型、Ⅲ型歸類為外生型。

1.5 手術(shù)方式 目前CSP主要的治療方法有：手術(shù)治療、藥物治療或兩者的聯(lián)合。子宮動脈栓塞術(shù)(uterine artery embolization，UAE)是輔助治療CSP的重要治療方法，與手術(shù)治療或藥物治療聯(lián)合處理CSP效果顯著。手術(shù)方法分為妊娠物去除術(shù)，妊娠物去除術(shù)及子宮瘢痕修補(bǔ)術(shù)，子宮切除術(shù)。妊娠物去除術(shù)包括：超聲引導(dǎo)下清宮術(shù)、宮腔鏡下瘢痕妊娠物去除術(shù)等。妊娠物去除術(shù)及子宮瘢痕修補(bǔ)術(shù)可通過開腹、腹腔鏡(或聯(lián)合宮腔鏡)或經(jīng)陰道途徑。在危急情況下為挽救患者生命或患者無再生育要求且強(qiáng)烈要求切除子宮時可選擇子宮切除術(shù)，可經(jīng)腹或腹腔鏡完成。本研究中患者采用手術(shù)治療或手術(shù)治療聯(lián)合藥物治療。術(shù)者均為中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院副主任及以上級別且具備四級腹腔鏡手術(shù)資質(zhì)的醫(yī)生。

2 結(jié) 果

2.1 患者術(shù)后生育情況 891例患者中，單次CSP患者844例。其中有生育意愿者106例，成功妊娠45例(42.45%，45/106)，其中44例(97.78%，44/45)為自然妊娠，1例經(jīng)輔助生殖技術(shù)助孕后妊娠。45例妊娠中RCSP患者3例;足月妊娠并分娩患者21例，早產(chǎn)1例，均經(jīng)剖宮產(chǎn)分娩，手術(shù)過程順利，術(shù)中均未見胎盤粘連、植入或胎盤位置異常等;5例發(fā)生胚胎停育;至隨訪截止時間仍處于妊娠狀態(tài)并選擇繼續(xù)妊娠患者13例;2例行人流術(shù)，其中1例后續(xù)連續(xù)2次妊娠結(jié)局均為自然流產(chǎn)故行人流術(shù)，另1例因個人原因行人流術(shù)。有妊娠意愿未妊娠患者61例，其中3例術(shù)后出現(xiàn)月經(jīng)量減少，先后經(jīng)超聲及宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)宮腔粘連，并行宮腔鏡下宮腔粘連松解術(shù)，后仍未發(fā)生妊娠。無生育需求患者738例，其中避孕患者659例，未避孕患者79例。未避孕患者中，共發(fā)生14例妊娠，其中12例行人流術(shù)，術(shù)中均無異常，1例行藥流術(shù)，1例為RCSP，于外院行宮腹腔鏡聯(lián)合治療，現(xiàn)避孕中。

891例患者中，RCSP患者47例。有妊娠意愿并成功妊娠患者4例，再次妊娠結(jié)局均為CSP，其中1例后續(xù)連續(xù)2次再妊娠結(jié)局均為CSP;另43例患者選擇避孕。

2.2 單因素分析 CSP治療后再次妊娠結(jié)局為正常宮內(nèi)妊娠者55例，RCSP 41例(初次CSP時于我院診治)。兩組患者初次CSP時的前次剖宮產(chǎn)醫(yī)院級別、臨床分型、年齡、術(shù)后紅細(xì)胞壓積、產(chǎn)次、術(shù)后至月經(jīng)恢復(fù)時間及HCG術(shù)后24h下降率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1～3。

表1 兩組患者初次CSP時一般臨床資料比較

表2 兩組患者初次CSP時其他臨床資料比較

表3 兩組患者初次CSP時輔助檢查等資料比較

2.3 多因素分析 將上述有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量：前次剖宮產(chǎn)手術(shù)醫(yī)院級別(X1)、CSP臨床分型(X2)、初次CSP年齡(X3)、術(shù)后紅細(xì)胞壓積(X4)、產(chǎn)次(X5)、術(shù)后24h HCG下降率(%)(X6)及術(shù)后至月經(jīng)恢復(fù)時間(X7)納入二元logistic回歸方程。據(jù)此可得出回歸方程：Logit(P)=-65.717-0.789X1+2.436X2+0.295X3-0.230X4，并推導(dǎo)出預(yù)測CSP治療后再發(fā)生概率公式為：P=1/[1+exp(-65.717-0.789X1+2.436X2+0.295X3-0.230X4)]。見表4。

表4 二元logistic結(jié)果

2.4 檢驗(yàn)回歸方程 模型系數(shù)的綜合檢驗(yàn)：P=0.000，表示本次擬合的模型納入的變量中，至少有一個變量的OR值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即模型總體有意義。模型擬合優(yōu)度檢驗(yàn)：通過Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)該預(yù)測模型擬合優(yōu)度，P=0.944，可認(rèn)為該預(yù)測模型擬合優(yōu)度良好。

2.5 繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic,ROC) CSP治療后再發(fā)生的回歸模型AUC=0.935，95%CI為0.889～0.980，提示該回歸模型預(yù)測效能高度。見圖1。

圖1 CSP治療后再發(fā)生預(yù)測模型的ROC曲線

3 討 論

文獻(xiàn)報(bào)道，2014年中國的剖宮產(chǎn)率為34.9%，2016年中國大陸地區(qū)綜合醫(yī)院的剖宮產(chǎn)率增長至41.1%[8]。2012年至2016年,妊娠女性中瘢痕子宮女性的比例從9.8%增長到17.7%[9]。隨著剖宮產(chǎn)率增加及診療水平的進(jìn)步，CSP的發(fā)病率逐漸攀升[10]。有剖宮產(chǎn)史的女性如發(fā)生異位妊娠，約5%可能為CSP[11]。隨著“二胎”政策的開放，CSP患者治療后再次妊娠臨床結(jié)局情況受到關(guān)注。CSP早期治療后，再妊娠結(jié)局有正常宮內(nèi)妊娠、自然流產(chǎn)及RCSP，且發(fā)生CSP的風(fēng)險(xiǎn)增加，需及早診治[12]。

本研究單因素分析結(jié)果提示，前次CS醫(yī)院級別、臨床分型、年齡、術(shù)后紅細(xì)胞壓積、產(chǎn)次、術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)時間及HCG術(shù)后24h下降率與RCSP的發(fā)生有關(guān)(P<0.05)。即正常宮內(nèi)妊娠組與RCSP組的初次臨床資料相比：年齡偏小、產(chǎn)次偏少、術(shù)后24h血HCG下降更快、臨床分型上內(nèi)生型(I型)居多、術(shù)后能更快地恢復(fù)月經(jīng)。分析原因?yàn)椋赫m內(nèi)妊娠組多為內(nèi)生型，病灶植入較淺，手術(shù)難度相對低及病灶清除徹底程度相對高，因此術(shù)后24h血HCG下降更快、HCG可能更早地轉(zhuǎn)陰進(jìn)而月經(jīng)恢復(fù)快;正常宮內(nèi)妊娠組的年齡偏小、產(chǎn)次偏少，再生育意愿更強(qiáng)烈，再次妊娠后可能更加關(guān)注自身情況。有研究報(bào)道[13]前次CSP妊娠孕齡較大的患者再次妊娠罹患RCSP的風(fēng)險(xiǎn)增加，與本研究結(jié)果相符。本研究結(jié)果顯示，正常妊娠組與RCSP組相比，前次剖宮產(chǎn)手術(shù)醫(yī)院多為二甲以上級別醫(yī)院，提示前次剖宮產(chǎn)手術(shù)醫(yī)院級別較低可能與RCSP的發(fā)生有關(guān)。推測原因：目前國內(nèi)醫(yī)療資源分布不均、城鄉(xiāng)差異較大，農(nóng)村基層衛(wèi)生資源配置失衡[14]。低級別醫(yī)院手術(shù)質(zhì)量、術(shù)后護(hù)理水平等可能低于高級別醫(yī)院，由此可能產(chǎn)生更多的術(shù)后并發(fā)癥，從而導(dǎo)致子宮切口愈合不良。因此嚴(yán)格把握剖宮產(chǎn)手術(shù)指征并提高手術(shù)技巧對從根源上預(yù)防CSP的發(fā)生有重要意義。RCSP組中有3例患者初次CSP發(fā)生時間距前次剖宮產(chǎn)手術(shù)時間小于1年(分別為4月、7月、8月)，提示子宮切口愈合不良可能導(dǎo)致CSP的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，正常妊娠組與RCS組的術(shù)后血紅蛋白比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.242);術(shù)后紅細(xì)胞壓積，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021)。結(jié)合患者血細(xì)胞及血紅蛋白，如紅細(xì)胞壓積偏低可提示貧血，貧血狀態(tài)可能是RCSP發(fā)生的危險(xiǎn)因素，應(yīng)注意糾正。但也有研究認(rèn)為，CSP的發(fā)生與貧血狀態(tài)無關(guān)[15]，因此有待大樣本資料驗(yàn)證。多因素非條件logistic分析結(jié)果顯示，前次CS醫(yī)院級別、術(shù)后紅細(xì)胞壓積是CSP治療后再發(fā)生的保護(hù)因素，CSP的臨床分型、年齡是CSP治療后再發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Qian等[16]研究認(rèn)為，初次時孕囊呈外生型生長、基層醫(yī)院剖宮產(chǎn)史可能是CSP治療后再發(fā)生的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，正常宮內(nèi)妊娠組與RCSP組的產(chǎn)次、HCG術(shù)后24h下降率及術(shù)后至月經(jīng)恢復(fù)時間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。可能原因是納入樣本量少，有待繼續(xù)增加樣本量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，進(jìn)一步判斷與RCSP發(fā)生的相關(guān)性。

子宮切口瘢痕修復(fù)能否降低RCSP的發(fā)生率及術(shù)后避孕時間，目前尚不明確。Maheux-Lacroix等[17]通過回顧分析11篇文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)陰道或腹腔鏡下剖宮產(chǎn)瘢痕切除及修補(bǔ)并未降低RCSP的發(fā)病率。但Fylstra等[18]研究認(rèn)為，經(jīng)腹或腹腔鏡下切除病灶并修補(bǔ)子宮瘢痕，可減少再妊娠發(fā)生CSP的風(fēng)險(xiǎn)。本研究單因素分析顯示，與單行CSP病灶去除術(shù)相比，加行子宮修補(bǔ)術(shù)未能改善妊娠結(jié)局。因行子宮修補(bǔ)術(shù)后避孕時間長，現(xiàn)階段此類患者妊娠數(shù)較少，因此需更長的時間及更多的病例來驗(yàn)證子宮修補(bǔ)術(shù)的利弊，對于初次CSP和RCSP患者子宮瘢痕的處理方式及處理時機(jī)的選擇同樣需較大規(guī)模的研究以得出結(jié)論。行CSP病灶去除術(shù)加子宮修補(bǔ)術(shù)的患者中，正常妊娠組6例(其中經(jīng)腹2例，經(jīng)腹腔鏡1例，經(jīng)陰道3例)，RCSP組8例(其中經(jīng)腹5例，經(jīng)腹腔鏡2例，經(jīng)陰道1例)，因病例數(shù)較少，未詳細(xì)分組探討手術(shù)路徑的區(qū)別。

綜上所述，前次剖宮產(chǎn)醫(yī)院、初次CSP術(shù)后紅細(xì)胞壓積為RCSP發(fā)生的保護(hù)因素，初次CSP的臨床分型及年齡是RCSP發(fā)生的危險(xiǎn)因素。嚴(yán)格掌握剖宮產(chǎn)手術(shù)指征、提高剖宮產(chǎn)手術(shù)質(zhì)量可從根本上預(yù)防CSP的發(fā)生，CSP治療后再次妊娠有發(fā)生RCSP的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)告知患者相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)并于妊娠后密切監(jiān)護(hù)隨訪，對于治療后無生育需求的CSP患者應(yīng)落實(shí)長期、安全的避孕措施。本研究有以下局限性：本研究為回顧性研究，可能存在回顧偏倚;單中心的RCSP患者數(shù)量有限，樣本量少;受隨訪時間影響，現(xiàn)認(rèn)為單次CSP患者，將來有再次發(fā)生CSP可能，可能導(dǎo)致影響因素結(jié)果發(fā)生變化;本研究中術(shù)者雖均為副主任及以上級別且具備四級腹腔鏡手術(shù)資質(zhì)的醫(yī)生，但仍可能存在技術(shù)差異。期待未來有更高質(zhì)量、多中心、大樣本、前瞻性的隨機(jī)對照研究，以得出更加明確的結(jié)論，為RCSP的診斷、治療、預(yù)防及預(yù)測提供可靠的理論依據(jù)。