孫平平，馬少春

1 臨床資料

患兒男，4月15天。因“反復(fù)抽搐5 d”于2018年8月8日入院。現(xiàn)病史：患兒5 d前無明顯誘因出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為點頭擁抱樣發(fā)作，多成串，每天1～2串，每串10余次，發(fā)作后精神差、睡眠多。近3 d發(fā)作頻繁，每天3～5串。不伴發(fā)熱、吐瀉，吃奶量少，尿量減少。個人史：系G2P2，母孕期健康，按時產(chǎn)檢均正常，足月順產(chǎn)，出生體重3.1 kg，生后無窒息搶救史，母乳喂養(yǎng)。生后發(fā)育遲緩，目前豎頭不穩(wěn)，不會翻身，面部表情少，不會笑。家族史：父母體健，非近親結(jié)婚，有1姐姐，體健，無抽搐及家族遺傳病史。查體：生命體征穩(wěn)定，神志清，前胸、后背、四肢皮膚可見散在多處色素脫失斑，最大者約2 cm×1 cm。腹部平軟，肝右肋下2 cm，質(zhì)軟。四肢肌張力低，雙側(cè)Babinaki征陽性。輔助檢查：血常規(guī)、血生化、免疫球蛋白及補體測定、淋巴細(xì)胞亞群6項、血沉、血氨、乳酸、β-羥丁酸、尿便常規(guī)均未見異常。腦電圖示：各導(dǎo)聯(lián)見多量廣泛或多灶性中-高波幅不規(guī)則慢波夾雜棘波、多棘波、尖波短程陣發(fā)，兩側(cè)不同步、不對稱，高度失律。顱腦MRI(見圖1)示：雙側(cè)大腦半球皮質(zhì)下白質(zhì)T2信號稍高，雙側(cè)室管膜下見結(jié)節(jié)狀短T1、短T2信號、FLAIR像呈稍高信號，提示多發(fā)結(jié)節(jié)改變。泌尿系超聲：多囊腎。心臟超聲未見明顯異常。胸部CT：雙肺下葉透光度不均勻，局部透光度增高，呈“馬賽克”樣改變，并可見磨玻璃樣密度增高影?；純杭议L未同意行眼底檢查。綜合分析，初步診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)。因該疾病為基因變異所致，經(jīng)家長同意，予完善TSC相關(guān)基因檢測，發(fā)現(xiàn)受檢者存在染色體16p13.3缺失(起始-結(jié)束位置2，113，376-2，147，267，大小為0.034 Mb)，經(jīng)兩種軟件分析發(fā)現(xiàn)，包含TSC2基因位置(chr16：2112488-2152981，12-42號外顯子)存在雜合缺失變異(見圖2)，未發(fā)現(xiàn)受檢者TSC1基因存在大片段變異。受檢者父母及姐姐均未檢測到TSC2基因存在大片段變異。結(jié)合基因檢測結(jié)果，該患兒明確診斷為：TSC(2型)。治療上給予甲潑尼龍沖擊治療3 d，后改為醋酸潑尼松片口服，同時口服托吡酯片控制癲癇，營養(yǎng)神經(jīng)及對癥支持治療1 w，效果欠佳，仍有抽搐發(fā)作，每日1～2次，每次持續(xù)10～20 s，建議應(yīng)用免疫抑制劑(雷帕霉素)治療，家長拒絕。出院后繼續(xù)口服托吡酯片及潑尼松片治療。出院1 m、2 m后各電話隨訪一次，家長反應(yīng)抽搐發(fā)作仍較多，每日1～3次，伴生長發(fā)育遲緩。

圖1 雙側(cè)大腦半球皮質(zhì)下白質(zhì)T2信號稍高，雙側(cè)室管膜下見結(jié)節(jié)狀短T1、短T2信號、FLAIR像呈稍高信號

圖2 患兒TSC2基因12-42號外顯子存在雜合缺失變異(注：黃色小球在縱坐標(biāo)“1”位置代表正常，在“0.5”位置代表雜合缺失，在“0”位置代表純合缺失)

2 討 論

TSC的臨床表現(xiàn)多樣，主要有癲癇、智力低下、自閉癥、色素脫失斑和牛奶咖啡斑、面部血管纖維瘤、鯊魚皮斑、甲周纖維瘤、心臟橫紋肌瘤、大腦皮質(zhì)及室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)、血管平滑肌脂肪瘤、多發(fā)性腎囊腫等[1，2]。僅憑借臨床表現(xiàn)有時很難確診，甚至誤診或漏診。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進步，基因檢查成了該類疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。2012年國際TSC共識會議確立了TSC 的基因診斷標(biāo)準(zhǔn)，其可作為一個獨立的診斷標(biāo)準(zhǔn)來確診TSC[3]。目前已證實，TSC的致病基因有TSC1和TSC2兩種，TSC1基因位于染色體9q34.3，TSC2基因位于染色體16p13.3，分別編碼錯構(gòu)瘤蛋白和馬鈴薯球蛋白，這兩種蛋白可在細(xì)胞中形成復(fù)合物，通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號通路調(diào)整細(xì)胞的生長，抑制細(xì)胞增殖。當(dāng)基因發(fā)生突變時，會造成編碼產(chǎn)物異常，抑制細(xì)胞增殖的作用減弱或消失，細(xì)胞過度增殖形成錯構(gòu)瘤，從而產(chǎn)生相應(yīng)的癥狀和體征[4～6]。本例為4月齡嬰兒，發(fā)育遲緩，反復(fù)抽搐發(fā)作，皮膚見多處色素脫失斑，腦電圖高度失律，腦白質(zhì)內(nèi)和室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)，伴多囊腎，臨床表現(xiàn)較典型，首先想到TSC，后經(jīng)基因檢測證實為TSC2基因雜合缺失變異導(dǎo)致的TSC(2型)。臨床上大部分患兒表現(xiàn)不典型或表現(xiàn)輕微，這就需要借助于基因檢查來明確診斷或鑒別診斷。但值得注意的是，目前仍有10%～25%的TSC患者檢測不到致病基因，只能依靠臨床表現(xiàn)診斷[3]。

新生兒TSC臨床表現(xiàn)不典型，最常見的是皮膚改變，包括色素脫失斑、鯊魚皮樣斑、血管纖維瘤3種，其中色素脫失斑為最多見類型。心臟橫紋肌瘤多在胎兒期被發(fā)現(xiàn)，也是生后就診的原因之一。抽搐表現(xiàn)較少，其他表現(xiàn)更少，因此新生兒TSC容易漏診或誤診[7]。陳湘湘等[8]總結(jié)分析6月齡以內(nèi)嬰兒TSC的臨床特征，發(fā)現(xiàn)所有患兒頭部MRI均可見多發(fā)性室管膜下結(jié)節(jié)，大部分同時合并腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)。以癲癇表現(xiàn)最多，其次為視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤、皮膚色素脫失斑、心臟橫紋肌瘤、顏面部纖維瘤。梅道啟等[1]對30例兒童TSC臨床特點進行分析，共發(fā)現(xiàn)12種臨床表現(xiàn)，其中以癲癇、智力低下、面部血管纖維瘤發(fā)生率最高。張林妹等[9]對105例小于18歲的TSC病例總結(jié)分析發(fā)現(xiàn)，色素脫失斑、癲癇發(fā)生率最高，腎臟病變發(fā)生率最低。國外學(xué)者Northrup等[3]也對TSC各器官病變的發(fā)生率做了統(tǒng)計，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變包括：腦皮質(zhì)發(fā)育不良90%，室管膜下結(jié)節(jié)65%～75%，室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤5%～15%。本例患兒無抽搐家族史，母親孕期體健，產(chǎn)檢各項指標(biāo)均未發(fā)現(xiàn)異常，故無法在胎兒期發(fā)現(xiàn)患TSC的風(fēng)險。有文獻報道，產(chǎn)前存在心臟橫紋肌瘤的胎兒患TSC的風(fēng)險為75%～80%，且多發(fā)性心臟橫紋肌瘤的風(fēng)險更高[4]。但該患兒病變未累及到心臟，所以不能在胎兒期做出預(yù)判?；純浩つw多處色素脫失斑很容易在新生兒期被發(fā)現(xiàn)，但未引起家長和新生兒大夫的重視，未能及時就診和診斷。住院后通過完善各項檢查，發(fā)現(xiàn)患兒存在多器官系統(tǒng)受累，并且存在少見的腎囊腫病變。

TSC雖屬于基因遺傳病，但其散發(fā)病例數(shù)約占到2/3，提示其致病基因的自發(fā)突變率非常高。到目前為止，共發(fā)現(xiàn)了1117個TSC1基因突變位點和3221個TSC2基因突變位點，幾乎涵蓋了二者所有的外顯子。TSC1和TSC2基因的致病突變類型多樣，包括移碼突變、無義突變、錯義突變、剪切突變、缺失或插入，但二者均不存在突變熱點[3，10]。TSC2基因包含的外顯子較TSC1基因多，隨機發(fā)生致病突變的概率高，二者的突變比例約為3：1，故TSC2基因突變可引起更加嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)[11]。通過對本例患兒及其父母進行基因檢測，僅發(fā)現(xiàn)患兒TSC2基因區(qū)域存在大片段缺失變異，其父母無基因變異，提示該患兒屬于基因自發(fā)突變發(fā)病。因患兒基因缺失片段包含31個外顯子，故編碼蛋白嚴(yán)重異常，會導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床表型。該患兒起病年齡早，生長發(fā)育遲緩，反復(fù)抽搐，病變累及到皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肺臟，口服抗癲癇藥物治療效果不佳，臨床表型嚴(yán)重，與基因檢測結(jié)果相符。Farach等[12]對92個TSC嬰兒進行基因檢測，發(fā)現(xiàn)63個存在TSC2基因變異，13個存在TSC1基因變異，16個未發(fā)現(xiàn)相關(guān)變異基因，基因總突變率為82.6%。其中TSC1基因變異包括移碼突變(50%)、無義突變(42%)、剪切突變(8%)。TSC2基因變異包括移碼突變(28%)、無義突變(23%)、錯義突變(23%)、剪切突變(14%)、缺失(12%)，可見缺失變異最少見。Boronat等[13]對280個TSC患者進行基因檢測，160個發(fā)生TSC2基因變異，78個發(fā)生TSC1基因變異，42個未發(fā)現(xiàn)相關(guān)變異基因，基因總突變率為85.0%。國外研究中的基因突變率及突變類型與國內(nèi)大致相同，但各突變類型所占比例存在一定差異[1，9]，推測這可能與種族差異有關(guān)，或與國內(nèi)缺乏大樣本病例分析有關(guān)，希望通過深入研究分析來明確。

基于TSC患兒中癲癇發(fā)病率最高，對患兒影響最大，臨床上的治療方法主要有早期應(yīng)用抗癲癇藥物、mTOR抑制劑、生酮飲食、手術(shù)、迷走神經(jīng)刺激術(shù)等。這些方法可有效控制癲癇發(fā)作，降低智力低下、癲癇性腦病、自閉癥的發(fā)生率。mTOR抑制劑(如雷帕霉素)及其衍生物(依維莫司)通過阻止mTOR復(fù)合體1的激活和下游信號傳導(dǎo)來發(fā)揮作用，是基于TSC發(fā)病機制的治療藥物，已被證實長期治療TSC有一定的安全性，不良反應(yīng)較小。在抗癲癇藥物應(yīng)用的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用mTOR抑制劑能縮小室管膜下星形細(xì)胞瘤和血管平滑肌脂肪瘤的體積，可改善患兒的臨床癥狀[14]。根據(jù)最新證據(jù)，應(yīng)考慮制定新的治療指南，支持盡早啟動mTOR抑制劑治療，控制腎血管肌脂瘤，保護腎臟功能，防止未來嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[15]。本例患兒已口服抗癲癇藥物，但仍不能很好的控制抽搐發(fā)作，并且患兒存在多器官系統(tǒng)受累，建議加用mTOR抑制劑治療，家長未同意，經(jīng)過2 m的隨訪，發(fā)現(xiàn)患兒病情無明顯好轉(zhuǎn)。

TSC的發(fā)病率相對較低，在臨床工作中很容易被漏診或誤診，特別是臨床表現(xiàn)不典型的患兒。通過該病例，臨床醫(yī)生應(yīng)提高針對TSC的診斷意識，對于發(fā)現(xiàn)心臟橫紋肌瘤的胎兒、存在多處皮膚病變的新生兒、反復(fù)抽搐發(fā)作或智力低下的的嬰幼兒，應(yīng)進行全面的體格檢查和完善輔助檢查，盡早行基因檢測，結(jié)合臨床表現(xiàn)明確診斷。該疾病的主要治療藥物是抗癲癇藥和mTOR抑制劑，并推薦盡早啟動mTOR抑制劑的治療，改善預(yù)后。