劉 磊，楊文秋，王保平，韓雁冰

神經系統(tǒng)副腫瘤綜合征(Paraneoplastic neurological syndrome，PNS)是指腫瘤在中樞神經、周圍神經、肌肉或神經-肌肉接頭處出現(xiàn)遠隔效應，導致中樞和周圍神經系統(tǒng)損傷的一組疾病綜合征，其臨床表現(xiàn)具有多樣性和復雜性[1]。由于該疾病早期以中樞或周圍神經系統(tǒng)損害癥狀為主，臨床腫瘤癥狀沒有或不明顯，因此，早期常常容易誤診。近年來，隨著新型PNS相關抗體的檢測使得越來越多的患者得以被發(fā)現(xiàn)報道[2]。但以運動神經元病臨床表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，并表達抗Recoverin及抗Tr(DNER)雙抗神經元抗體的PNS未見報道?，F(xiàn)將我院近期收治的1例以運動神經元病為臨床表現(xiàn)的臨床、免疫和肌電圖報告如下，并結合相關文獻進行分析。

1 病例資料

患者，女，67歲，因“進行性四肢無力、吞咽飲水困難1 y余”于2020年5月19日入院?；颊? y前無故出現(xiàn)右下肢麻木無力，表現(xiàn)為活動后無法站立，爬樓梯較困難，行走時身體前傾，無肢體抖動，無肌肉萎縮，無大小便障礙等情況。上述癥狀進行性加重，并逐漸波及對側上下肢，出現(xiàn)行走費力，有時需人攙扶，伴吞咽困難、飲水嗆咳，常感全身肌肉跳動，左上肢虎口區(qū)肌肉萎縮。外院肌電圖檢查報告：“雙下肢、T11脊旁肌、右胸鎖乳突肌呈神經源性損害，左上肢呈可疑神經源性損害”。為求系統(tǒng)診治，我院以“肢體無力”收住?；颊呒韧w健，無特殊病史，否認毒物及藥物接觸史。查體：體溫36.5 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/nmin，血壓98/63 mmHg，心肺腹查體未見明顯異常。?？撇轶w：神清，輕度構音不良，面紋對稱，伸舌居中，舌肌萎縮、舌肌震顫明顯，咽反射(+)；左上肢骨間肌及右側臀部肌肉萎縮，未見肌束顫動，四肢肌張力正常，右下肢肌力4級，雙上肢及左下肢肌力5級，雙上肢腱反射()，左下肢腱反射()，右下肢腱反射未引出，右下肢病理征可疑陽性；雙側面部及四肢針刺痛感覺對稱存在，雙側共濟運動檢查穩(wěn)準；余神經系統(tǒng)查體未見明異常。

輔助檢查：(1)實驗室檢查：血尿便常規(guī)、凝血、免疫、甲狀腺功能檢查均未見異常；血生化：白蛋白37.4/L、白蛋白/球蛋白1.1、視黃醇結合蛋白21.7 mg/L、氯108.80 mmol/L、鋅9.36 μmol/L、磷酸肌酸激酶280.0 IU/L、磷酸肌酸激酶MB同工酶活性29.8 U/L、乳酸脫氫酶259 IU/L、α-羥丁酸脫氫酶198 IU/L，其余均正常；血清腫瘤標記物：細胞角蛋白19片段3.5 ng/ml、神經元特異性烯醇化酶24.4 ng/ml，余均在正常范圍內。(2)腦脊液檢查：腦脊液壓力100 cmH2O，常規(guī)、生化及PCR均未見明顯異常；腦脊液免球：腦脊液IgA5.07 mg/L、IgG35.6 mg/L，余結果正常。(3)影像學檢查：腹部+婦科B超：(1)慢性膽囊炎并膽囊多發(fā)結石；(2)左腎多發(fā)尿酸鹽結晶；(3)子宮及雙側附件未見明顯異常。2020年4月外院胸部CT平掃：雙肺散在微結節(jié)，建議定期復查。2020年5月我院胸部CT平掃+增強：(1)雙肺散在微小結節(jié)；(2)雙肺散在纖維條索，慢性炎癥可能；(3)雙甲狀腺雙側葉體積增大，密度不均；肝S3點結狀鈣化；膽囊結石可能。頭部+脊髓MRI：雙側額葉皮質下少許異常信號，多考慮白質脫髓鞘改變；頸椎退行性改變；胸12水平脊髓異常信號，胸椎椎間盤退行性改變；腰1椎體陳舊性壓縮改變，腰椎椎間盤退行性改變，腰3-骶1椎間盤膨出。(4)免疫檢查：外送血清+腦脊液自免腦抗體(-)；周圍神經病抗體譜(-)；腦脊液副腫瘤綜合征抗體(-)；血清副腫瘤綜合征抗體：2020年5月外送歐盟：抗Recoverin抗體IgG(+)；2020年6月外送金域：抗Recoverin抗體IgG(+)及抗Tr(DNER)抗體IgG(+)(見表1)。(5)神經電生理檢查：①延髓支配肌肉、雙上肢肌肉及雙下肢肌肉均呈神經源性損傷；②左正中神經、左尺神經、左脛神經、雙腓神經損傷(運動纖維受累，其中雙腓神經嚴重損傷，左脛神經CMAP降低，左正中神經、左尺神經潛伏期延長)；③左正中神經F波未引出電位，右正中神經潛伏期正常，出現(xiàn)率明顯降低。

表1 血清副腫瘤抗體譜檢測結果：抗Recoverin抗體IgG(+)及抗Tr(DNER)抗體IgG(+)

2 討 論

本例患者為老年女性，緩慢起病，臨床表現(xiàn)為進行性加重的球麻痹及四肢上下運動神經元癱，無感覺受累；電生理檢查顯示左脛前肌松弛時插入電位可見纖顫電位及正銳波，延髓支配肌肉、雙上肢肌肉及雙下肢肌肉呈神經源性損傷。以上下運動神經元損害癥狀為主要表現(xiàn)形式；肌電圖包括延髓支配肌肉胸鎖乳突肌、頸段脊髓支配的上肢肌肉和腰骶段支配的下肢肌肉均呈神經源性損傷，左脛前肌見纖顫電位及正銳波，左側肢體運動纖維受累，雙正中神經近端神經或神經根損傷；而且磁共振檢查排外頸椎病、脊髓空洞癥及腫瘤等，因此入院初步考慮運動神經元病可能。然而，該病應為排外性診斷，該患者病程較短，進展相對較快，且右下肢無明顯上運動神經元受損體征。因此我們給予患者查血清副腫瘤綜合征抗體譜結果提示抗Recoverin抗體IgG(+)及抗Tr(DNER)抗體IgG(+)，考慮為PNS?；颊叨啻谓汢超、CT等檢查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，目前該患者仍在隨訪中。

運動神經元病是一組病因未明的選擇性侵犯脊髓前角、腦干運動神經元、皮質錐體細胞及錐體束的慢性進行性神經系統(tǒng)變性病。國內外研究報道約4%～7%早期診斷為運動神經元病的患者，后期檢查可發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤[3～5]。既往神經系統(tǒng)副腫瘤綜合征(Paraneoplastic neurological syndrome，PNS)誤診率較高，部分患者直接被診斷為運動神經元病，但近年來新型PNS相關抗體檢測的出現(xiàn)使得這一情況有所改觀，首發(fā)癥狀為運動神經元病的PNS以抗Hu(ANNA-1)抗體多見報道[6]?？筊ecoverin抗體由Thrikill于1987年首次在癌癥相關性視網膜病變患者血清中發(fā)現(xiàn)，是癌癥相關性視網膜病變最重要的自身抗體，常以視網膜病變?yōu)楸憩F(xiàn)，亦可在小細胞肺癌、婦科腫瘤、乳腺癌、淋巴瘤等多種惡性腫瘤患者血清中檢測到[7～9]?？筎r(DNER)抗體主要針對存在于神經元胞質以及浦肯野細胞胞質及樹突中的DNER蛋白，主要表現(xiàn)為副腫瘤性小腦變性，常見于自身免疫性小腦炎，部分患者合并惡性淋巴瘤[10～12]。目前貌似運動神經元病起病并且表達抗Recoverin抗體及抗Tr(DNER)抗體雙抗體陽性的PNS未見報道，本例患者雖無視網膜病變及小腦變性體征，但兩次送檢PNS相關抗體均出現(xiàn)陽性結果，因此考慮診斷PNS。

PNS臨床表現(xiàn)復雜多樣，主要癥狀包括吞咽困難、全身無力、肌力減退、肌肉萎縮、運動不協(xié)調、記憶力減退等，神經系統(tǒng)癥狀可發(fā)生在腫瘤發(fā)生發(fā)展的任何階段[13]。但因臨床癥狀常無特異性，極其容易與其他神經或肌肉受損疾病所致神經系統(tǒng)受損癥狀相混淆，常給臨床診斷帶來困難，因此在疾病的早期，誤診率較高[14]。PNS的臨床分型以亞急性感覺神經病最為常見，其次為感覺-運動神經病，純運動型神經病和自主神經病相對少見[15，16]。國內文獻曾報道以運動神經元病為癥狀的PNS，任者晉等[5]認為有明確病因的臨床表現(xiàn)與運動神經元病相同或相似者稱之為神經元病綜合征。根據臨床癥狀、體征及肌電圖改變是診斷運動神經元病綜合征的主要依據，并且能找到能解釋這些改變的其他疾病的資料[17]。該患者抗Recoverin抗體IgG(+)及抗Tr(DNER)抗體IgG(+)，考慮為PNS所致運動神經元病綜合征。

神經電生理檢查是一項評定周圍神經傳導和肌肉病變功能的診斷技術，它能在疾病的早期發(fā)現(xiàn)病變部位、評價周圍神經受損的范圍和程度，具有早期輔助診斷價值?；颊哐搴湍X脊液中發(fā)現(xiàn)抗神經元抗體，并結合神經電生理檢查手段對明確PNS診斷有很大幫助[18]。

針對本例患者，我們的體會是，PNS是一組可能累及多系統(tǒng)的綜合征，臨床表現(xiàn)差別較大，誤診率較高。針對一些不明原因的、尤其是中老年以運動神經元或周圍神經損傷為表現(xiàn)的患者，神經電生理檢查是必要的，并且有條件的情況下，還應結合患者情況，送檢血清和腦脊液PNS相關抗體，以便能夠及時發(fā)現(xiàn)和診斷PNS，對尚未發(fā)現(xiàn)腫瘤者應隨診，以防漏診誤診。