林千涵，馬曉雪，龐迎新，韓 冰,馬延慧，薛 景，劉培淑

(山東大學齊魯醫(yī)院婦產科，濟南 250012)

子宮內膜癌是女性最常見的癌癥之一,其發(fā)病率和死亡率在過去十年中有所上升。在美國，2020年預計有65620例子宮體腫瘤新發(fā)病例，預計死亡人數12590例[1]。其中子宮內膜癌是最常見的一類惡性腫瘤。盡管近年來子宮內膜癌的治療取得了進展，但其發(fā)病率和死亡率的不斷上升使子宮內膜癌得到廣泛關注。目前臨床中將國際婦產科聯盟(FIGO)分期、組織學分級和病理類型視為主要的危險分層因素。值得注意的是，具有相似臨床病理特征的患者往往可能呈現不同的疾病結局，可能是影響腫瘤的侵襲和轉移的分子表型間存在差異[2]。目前，子宮內膜癌的分子分型取得重要的進展，但仍有許多分子表型的差異尚不明確。因此，尋找新的分子標記物對預測子宮內膜癌的預后和確定潛在的治療靶點具有重要意義。

驅動蛋白家族成員20A(kinesin family member20A,KIF20A)由KIF20A基因編碼，屬于kinesin-6超家族，能與鳥苷三磷酸(GTP)結合的Rab6相互作用，在細胞周期有絲分裂過程中起著不可或缺的作用[3-4]。KIF20A在胎兒肝臟、成人骨髓和胸腺組織中廣泛表達，而在胎盤和心臟組織中低表達[5]。研究表明，KOF20A的異常表達與許多腫瘤的不良預后相關，如卵巢癌、肝細胞癌、前列腺癌、胃癌、肺腺癌、宮頸癌、神經膠質瘤、鼻咽癌等[6-13]。然而，KIF20A在子宮內膜癌中的表達和意義未見相關報道，本研究使用癌癥基因組圖譜(the cancer genome atlas,TCGA)數據庫中子宮內膜癌組織和癌旁組織樣本的基因表達譜數據和臨床數據，分析KIF20A在子宮內膜癌組織中的表達及其是否與不良預后有關，探究KIF20A能否成為一個潛在的治療靶點。

1 材料和方法

1.1 數據來源 從TCGA(https：//cancergenome.nih.gov/)中下載了543例子宮內膜癌組織和23例癌旁組織的基因測序數據及其臨床數據，共納入具有基因表達數據和完整生存數據的438例子宮內膜癌組織及23例癌旁組織樣本。按KIF20A表達水平由低到高排序，排序的前40%為低表達組，>40%～100%為高表達組。

1.2 患者的臨床病理特征 438例子宮內膜癌患者的診斷中位年齡為63歲(31～90歲)，337例(76.9%)為子宮內膜樣腺癌，83例(19.0%)為漿液性子宮內膜腺癌，18例(4.1%)為混合型子宮內膜癌。FIGO分期：I期、II期、III期和IV期分別有276例(63.0%)、46例(10.5%)、98例(22.4%)和18例(4.1%)。組織學分級：G1級85例(19.4%)，G2級101例(23.1%)，G3級252例(57.5%)。肌層侵犯：178例(45.3%)患者深肌層侵犯(≥50%)，215例(54.7%)患者淺肌層侵犯(<50%);45例缺乏肌層浸潤深度信息。淋巴結轉移(盆腔或腹主動脈旁)：無轉移者358例(85.2%)，轉移者62例(14.8%);18例缺乏是否存在淋巴結轉移信息。遠處轉移：無轉移者422例(96.8%)，有轉移者14例(3.2%);2例缺乏遠處轉移信息。手術方式：開腹手術250例(59.4%)，微創(chuàng)手術171例(40.6%);7例缺乏手術方式信息。

1.3 統(tǒng)計學方法 用GraphPad 8.0.2、IBM SPSS Statistics 21.0版統(tǒng)計學軟件。計量資料兩組間比較采用獨立樣本t檢驗及配對t檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。總生存期(overall survival,OS)記錄為自確診到死亡或最后一次隨訪的日期。無病生存期(disease-free survival,DFS)記錄為從確診到復發(fā)、死亡或最后一次隨訪的日期。生存分析采用Kaplan-Meier法及l(fā)og-rank檢驗;用Cox比例風險回歸模型分析影響患者預后的危險因素，并檢驗KIF20A是否是影響子宮內膜樣腺癌患者的獨立預后因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 KIF20A在子宮內膜癌中的表達 子宮內膜癌組織中KIF20A表達顯著高于癌旁組織(P<0.001)(圖1A)。同一例患者的子宮內膜癌組織和癌旁組織中KIF20A表達比較，KIF20A在子宮內膜癌組織中仍顯著高表達(P<0.001)(圖1B)。

圖1 KIF20A在子宮內膜癌中的表達A:KIF20A在子宮內膜癌和癌旁組織的表達;B:KIF20A在同一患者的子宮內膜癌和癌旁組織的表達

2.2 KIF20A表達水平與臨床病理特征的關系 KIF20A高表達與病理類型、組織學分級及FIGO分期顯著相關(P均<0.05)。見表1。KIF20A mRNA表達水平在漿液性子宮內膜腺癌中顯著升高(P<0.001)(圖2A)，KIF20A表達隨著組織學分級、FIGO分期增高而升高(P均<0.05)(圖2A～C)。

表1 KIF20A表達水平和子宮內膜癌臨床病理特征的關系

圖2 KIF20A表達水平與臨床病理特征的關系A:KIF20A表達水平與病理類型的關系;B:KIF20A表達水平與組織學分級的關系;C:KIF20A表達水平與FIGO分期的關系

2.3 KIF20A表達水平與子宮內膜癌患者預后的相關性 438例子宮內膜癌患者中，KIF20A高表達組患者的無病生存率顯著低于低表達組(P=0.002)(圖3B)。子宮內膜樣腺癌中，KIF20A高表達組的無病生存率仍低于低表達組(P=0.004)(圖3C)。子宮內膜樣腺癌中KIF20A的高表達可能是預后不良的因素。KIF20A高表達與FIGO分期I期或II期子宮內膜癌患者的無病生存率相關(P<0.05)(圖3D)。提示KIF20A在早期內膜癌中可能有更好的指導預后作用，有成為臨床上指導早期子宮內膜癌患者后續(xù)治療的分子標記物的潛能。

圖3 KIF20A表達水平與子宮內膜癌患者預后的關系A:KIF20A表達與子宮內膜癌患者總生存率的關系;B:KIF20A表達與子宮內膜癌患者無病生存率的關系;C:KIF20A表達與子宮內膜樣腺癌患者無病生存率的關系;D:KIF20A表達與FIGO I期或II期子宮內膜癌患者無病生存率的關系

2.4 影響子宮內膜樣腺癌患者無病生存率的單因素及多因素分析 單因素Cox回歸分析顯示，KIF20A表達水平與子宮內膜樣腺癌患者的無病生存率有關(HR=2.578，CI=1.341～4.955，P=0.005)。與子宮內膜樣腺癌患者的無病生存率相關的臨床病理特征包括組織學分級、FIGO分期、深肌層侵犯、淋巴結轉移、遠處轉移(P均<0.05)(表2)。多因素COX回歸分析結果顯示，KIF20A表達(HR=2.863，CI=1.358～6.034，P=0.006)和淋巴結陽性(HR=4.204，CI=2.082～8.489，P<0.001)是影響子宮內膜樣腺癌患者無病生存率的獨立預后因素(表3)。

表2 影響子宮內膜樣腺癌患者無病生存率的單因素分析

表3 影響子宮內膜樣腺癌患者無病生存率的多因素分析

3 討 論

KIF20A是驅動蛋白家族(KIF家族)的一員，最初被發(fā)現能與GTP結合的Rab6相互作用，并參與高爾基體的膜運輸。因此KIF20A又稱為RAB6KIFLl。研究發(fā)現，內源KIF20A除了在高爾基體的膜運輸中發(fā)揮作用外，還在卵裂溝形成和細胞質分裂過程中發(fā)揮作用[4]。

近年研究發(fā)現，KIF20A在多種腫瘤中均有異常表達并與預后相關。Kawai等[6]發(fā)現，卵巢透明細胞癌中KIF20A高表達組的無病生存率和總生存率均低于低表達組;多變量分析結果顯示，KIF20A高表達水平是無病生存率的獨立預后指標。Lu等[7]研究發(fā)現，原發(fā)性肝癌組織中KIF20A表達明顯升高，KIF20A高表達水平與較差的生存結局相關。多因素Cox回歸分析顯示，KIF20A表達水平是影響總生存率和無病生存率的獨立預后指標。在前列腺癌、胃癌、肺癌、宮頸癌、膠質瘤、鼻咽癌中[8-13]也有相似的表現。這些研究增加了KIF20A作為多種癌癥預后分子標志物的可能性。

Xiong等[14]發(fā)現，KIF20A的敲除極大地損害了結直腸癌細胞的增殖能力，KIF20A通過激活JAK2/STAT3信號通路來調節(jié)結直腸癌的惡性特性并誘導化療耐藥性。Xie等[15]研究發(fā)現，KIF20A基因敲除改變肺癌細胞表型并調節(jié)JNK通路，降低KLF20A表達進而顯著降低了人非小細胞肺癌細胞的侵襲、遷移和增殖，并誘導細胞凋亡。此外，Khongkow等[16]發(fā)現，紫杉醇靶向FOXM1-KIF20A軸驅動異常有絲分裂紡錘體形成和有絲分裂障礙，FOXM1和KIF20A表達下調可能與紫杉醇的耐藥性有關。上述研究指出KIF20A可能成為多種癌癥的治療靶點。

KIF20A在子宮內膜癌中的表達及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用尚不清楚。本研究結果顯示，子宮內膜癌組織中KIF20A mRNA表達水平較癌旁正常組織明顯升高，提示KIF20A基因可能具備作為子宮內膜癌病理診斷標志物的潛在價值。本研究生存分析提示，KIF20A與子宮內膜癌患者的不良預后有關，KIF20A在早期患者中可能有更好的預測生存結局，有成為臨床上早期子宮內膜癌患者風險分層并指導后續(xù)治療的分子標志物的潛能;KIF20A表達和淋巴結轉移是影響子宮內膜樣腺癌患者無病生存率的獨立預后因素。表明KIF20A可能成為子宮內膜樣腺癌風險分層的新型分子標志物。但本研究僅在mRNA水平進行分析，仍需多中心、大樣本的研究分析及基礎實驗，進一步證實KIF20A在子宮內膜癌發(fā)生發(fā)展中的作用及其具體機制。