鄭媛珂，有鳳芝，胡亞琪，魏心怡

(鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院產(chǎn)科，鄭州 450052)

雙胎之一胎死宮內(nèi)(single intrauterine fetal demise，sIUFD)是雙胎妊娠嚴(yán)重并發(fā)癥之一，中晚期發(fā)病率為0.5%～6.8%[1]。絨毛膜性、sIUFD發(fā)生的孕周不同，存活兒的預(yù)后,如死亡率、早產(chǎn)率、神經(jīng)發(fā)育情況、后遺癥等也不同[2]。sIUFD存活兒的妊娠結(jié)局及遠(yuǎn)期預(yù)后一直是國內(nèi)外研究重點。目前國內(nèi)報道雙胎發(fā)生sIUFD的病例數(shù)和對存活兒神經(jīng)發(fā)育評估的數(shù)據(jù)均較少。本文通過回顧分析58例不同絨毛膜性sIUFD產(chǎn)婦及存活兒的臨床資料，探討不同孕周及絨毛膜性雙胎發(fā)生sIUFD對存活兒預(yù)后的影響，為優(yōu)化sIUFD圍產(chǎn)期管理及改善圍產(chǎn)結(jié)局提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月至2019年11月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院分娩的雙胎sIUFD孕婦58例，其中單絨毛膜雙羊膜囊雙胎(monochorionic diamniotic，MCDA)組27例和雙絨毛膜雙羊膜囊雙胎(dichorionic diamniotic，DCDA)組31例。納入標(biāo)準(zhǔn)：妊娠中、晚期雙胎發(fā)生一胎死宮內(nèi)以及妊娠結(jié)局完整的病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存活兒后期繼發(fā)胎死宮內(nèi)；(2)雙胎輸血綜合征、雙胎貧血-紅細(xì)胞增多序列癥及雙胎動脈反向灌注序列癥；(3)絨毛膜性不詳及單絨毛膜單羊膜囊雙胎。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意并實施。

1.2 方法

1.2.1 診斷 根據(jù)妊娠史、孕早期超聲及產(chǎn)后對胎盤胎膜的檢查，明確雙胎絨毛膜性、羊膜性。sIUFD均經(jīng)超聲確診，雙胎之一未見胎心，超聲初次發(fā)現(xiàn)sIUFD的孕周為發(fā)現(xiàn)死亡孕周，通過超聲測量死胎生長參數(shù)并結(jié)合sIUFD前次超聲胎兒尚存活孕周估算實際死亡孕周[3]。

1.2.2 產(chǎn)婦及新生兒觀察指標(biāo) 產(chǎn)婦一般情況：產(chǎn)前孕檢記錄、超聲、產(chǎn)后胎盤檢查等；新生兒病例資料：出生體重，新生兒Apgar評分，心臟及頭顱超聲檢查結(jié)果等。新生兒出生后24～48h行頭顱超聲檢查(由2名醫(yī)生采用床旁超聲操作完成)，新生兒顱腦損傷的超聲診斷[4]主要包括：腦室內(nèi)出血Ⅲ級；腦室周圍出血性梗死；腦軟化Ⅱ～Ⅲ度；腦室囊腫、腦室穿通性液化；腦室重度擴張。

1.2.3 隨訪 根據(jù)嬰幼兒智能發(fā)育量表(Children's Developmental Center of China，CDCC)[5]對新生兒進行隨訪，評估內(nèi)容包括運動、個人與社會、語言、手眼協(xié)調(diào)。CDCC結(jié)果以智力發(fā)育指數(shù)(mental developmental index，MDI)和運動發(fā)育指數(shù)(psychomotor development index，PDI)表示：MDI或PDI≥120為發(fā)育優(yōu)秀，80～119為發(fā)育中等，≤79為發(fā)育低下。通過電話及門診復(fù)診獲取新生兒出院后的CDCC評分。

2 結(jié) 果

2.1 孕婦的一般情況 58例sIUFD孕婦的年齡20～39歲，平均(28.82±4.13)歲。44例孕婦在發(fā)生sIUFD前行產(chǎn)前染色體檢查(其中16例行羊水穿刺，28例行無創(chuàng)DNA檢測)，結(jié)果均未見明顯異常；孕期合并妊娠期糖尿病11例，妊娠期高血壓疾病5例，妊娠期甲減5例，胎膜早破6例，宮頸機能不全1例。兩組孕婦孕期均未見凝血異常，產(chǎn)前7天內(nèi)MCDA組和DCDA組的D-二聚體中位數(shù)分別為1.85mg/L(0.87，4.12mg/L)、1.56mg/L(0.85，2.65mg/L)，纖維蛋白降解產(chǎn)物分別為4.8mg/L(2.9，7.28mg/L)、4.25mg/L(2.18，6.19mg/L)。兩組孕婦的其余情況見表1。

表1 兩組孕婦的一般情況

2.2 死亡原因、發(fā)生孕周及終止妊娠的原因與方式 發(fā)生sIUFD的原因：(1)臍帶和胎盤因素15例：MCDA組臍帶扭轉(zhuǎn)2例、打結(jié)1例，帆狀胎盤9例、球拍狀胎盤2例，DCDA組僅有帆狀胎盤1例;(2)胎兒發(fā)育異常3例：MCDA組法洛四聯(lián)癥1例及腦軟化1例，DCDA組腦積水1例;(3)死因不詳40例。sIUFD發(fā)生時間在孕中期(13～27+6周)者29例(50%)：MCDA組10例，其中早產(chǎn)(分娩孕周<37周)6例；DCDA組19例，其中早產(chǎn)8例。發(fā)生時間在孕晚期(≥28周)者29例：MCDA組17例，均早產(chǎn)；DCDA組12例，其中早產(chǎn)10例。本組存活兒分娩方式主要為剖宮產(chǎn)，共有43例，占74.1%(43/58)，其中急診剖宮產(chǎn)28例，包括胎膜早破5例、胎兒宮內(nèi)窘迫14例、羊水過少1例、妊娠期高血壓疾病1例、胎盤植入伴出血3例、患者強烈要求4例，擇期剖宮產(chǎn)15例。

2.3 存活兒結(jié)局 本組sIUFD存活兒的早產(chǎn)率70.7%(41/58)，活產(chǎn)率91.4%(53/58)。新生兒期死亡5例，分娩孕周30+2～33+4周：其中2例MCDA雙胎早產(chǎn)后分別因新生兒腦軟化Ⅱ級、先天性腎病綜合征，家屬放棄治療，電話隨訪均死亡；3例DCDA雙胎早產(chǎn)后，新生兒存在輕度或重度窒息，家屬考慮新生兒胎齡小預(yù)后欠佳及經(jīng)濟原因放棄救治，電話隨訪均死亡。12例新生兒因足月分娩且未見明顯異常未轉(zhuǎn)兒科直接出院，隨訪均健康狀況良好。不同絨毛膜性、不同孕周發(fā)生sIUFD的新生兒其他情況見表2、3。

表2 不同絨毛膜性發(fā)生sIUFD的妊娠結(jié)局

表3 不同孕周發(fā)生sIUFD的一般情況及妊娠結(jié)局

2.4 存活兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況 存活兒出生后頭顱超聲提示異常9例：3例(33.3%，3/9)出現(xiàn)新生兒顱腦損傷，其中2例腦軟化，1例腦室內(nèi)出血Ⅲ級；6例表現(xiàn)為腦室內(nèi)出血、一過性腦水腫等，經(jīng)動態(tài)觀察后期均好轉(zhuǎn)。目前存活兒隨訪時間6～24個月。53例矯正6個月齡的存活兒中，3例(5.7%)存活兒的CDCC評分顯示發(fā)育低下：2例新生兒顱腦損傷者(存活兒第4例和第7例)；1例早產(chǎn)兒(33+6周)矯正12個月齡復(fù)查CDCC評分發(fā)育中等，18個月齡時臨床表現(xiàn)為主動語言少，叫名字反應(yīng)差。余存活兒無明顯神經(jīng)系統(tǒng)受損臨床表現(xiàn)。見表4。

表4 9例sIUFD中新生兒頭顱超聲異常的情況

3 討 論

3.1 sIUFD的發(fā)生原因 雙胎之一胎發(fā)生sIUFD的病因主要包括胎盤臍帶因素、胎兒因素、母體因素等，其中絨毛膜性不同，病因可能也不同。研究顯示[6],134例sIUFD的原因中臍帶胎盤因素占29%，17.9%的胎兒死亡是由于其自身導(dǎo)致的，包括胎兒染色體異常、嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)畸形。胎盤臍帶因素包括球拍狀胎盤、帆狀胎盤、臍帶扭轉(zhuǎn)、臍帶打結(jié)等。本研究中，死亡胎兒臍帶異常5.2%(3/58)，胎盤異常22.4%(13/58)。胎兒因素包括胎兒遺傳疾病及發(fā)育異常。本研究中，胎兒發(fā)育異常者占5.2%(3/58)，MCDA組2例分別為先天性心臟病、腦軟化，DCDA組1例為腦積水。因雙胎兒可能來自同一受精卵，故一胎出現(xiàn)發(fā)育異常時，需對另一胎進行更為詳細(xì)的產(chǎn)前篩查。母體因素包括嚴(yán)重的母體并發(fā)癥、合并癥及雙胎特有的并發(fā)癥，如妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等可導(dǎo)致sIUFD發(fā)生，但臨床不能確定主要死因，目前不排除這些合并癥、并發(fā)癥為死因或死因之一。雙胎輸血綜合征(twin-twin transfusion syndrome,TTTS)是MCDA雙胎的特殊并發(fā)癥，多與胎盤發(fā)育異常有關(guān)，因其胎盤存在特殊血管交通支，本文未納入研究。本文中死亡原因不詳者占68.9%(40/58)，其中MCDA雙胎11例，DCDA雙胎29例。胎兒宮內(nèi)死亡往往是多個因素綜合作用的結(jié)果，本院為轉(zhuǎn)診醫(yī)院，部分患者就診時sIUFD發(fā)生時間已久，sIUFD發(fā)生時間越長，死胎的形態(tài)改變越大，無法對胎兒進行檢查。

3.2 sIUFD存活兒妊娠結(jié)局 sIUFD存活兒預(yù)后主要與絨毛膜性有關(guān)[7]，其次為發(fā)生孕周。目前大部分專家[2]認(rèn)為，MCDA雙胎由于胎盤血管吻合，一旦發(fā)生sIUFD，存活兒向死胎宮內(nèi)輸血，導(dǎo)致存活兒低血容量、低血壓，進而發(fā)生存活兒各臟器缺血性損傷甚至死亡，其中神經(jīng)系統(tǒng)損傷尤為重要。DCDA雙胎無血管吻合，發(fā)生sIUFD對存活兒影響較小。有學(xué)者認(rèn)為[8]，MCDA雙胎即使在沒有血管吻合的情況下也會增加胎盤血管病變，這表明其他機制也參與不良妊娠結(jié)局的發(fā)展。研究顯示[9]，MCDA與DCDA雙胎的存活兒的早產(chǎn)率分別為68%和54%，產(chǎn)后大腦影像學(xué)異常率分別為34%和16%，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常率分別為26%和2%。Arinkan等[10]研究顯示，MCDA與DCDA雙胎存活兒的早產(chǎn)率分別為71.4%和35%，MCDA雙胎37周前分娩的風(fēng)險是DCDA雙胎的13倍，34周前分娩的風(fēng)險是DCDA雙胎的4倍，并指出妊娠中期發(fā)生sIUFD存活兒的早產(chǎn)率低于妊娠晚期。本文由于未列入TTTS病例，故MCDA雙胎占比率相對低，MCDA與DCDA存活兒相比，早產(chǎn)率分別為85.2%和58.0%，新生兒頭顱超聲異常率分別為15.5%和12.9%，MCDA出生體重低于DCDA。本文中妊娠晚期發(fā)生sIUFD比妊娠中期發(fā)生的存活兒存在更高的早產(chǎn)、MC雙胎數(shù)及急診剖宮產(chǎn)率，和更低出生體重、Apgar評分結(jié)果，即妊娠晚期sIUFD妊娠結(jié)局較妊娠中期sIUFD欠佳。

3.3 sIUFD存活兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育分析 影響存活兒中樞神經(jīng)損傷的最關(guān)鍵因素是絨毛膜性。MCDA雙胎的血管異常交通，導(dǎo)致存活兒血流動力學(xué)改變從而繼發(fā)的腦軟化。由于DCDA雙胎無血管交通，sIUFD發(fā)生后不存在血流灌注，因此存活兒幾乎無腦損傷風(fēng)險[11-12]。其次為新生兒早產(chǎn)帶來的，現(xiàn)大多數(shù)研究尚未區(qū)分sIUFD存活兒腦損傷來源于宮內(nèi)因素還是早產(chǎn)。目前不同雙胎腦損傷率各研究報道不一致，可能由于超聲檢查技術(shù)不同、對腦損傷的定義不同等。本文中9例存活兒出生后頭顱超聲異常，其中3例達(dá)到新生兒腦損傷，發(fā)生率為5.2%(3/58)，余6例后期復(fù)查均好轉(zhuǎn)未見異常。本研究中MCDA組和DCDA組新生兒腦損傷發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與本研究病例數(shù)少有關(guān)。有研究[13]顯示，早產(chǎn)是sIUFD存活兒不良妊娠結(jié)局的獨立危險因素，sIUFD導(dǎo)致的高早產(chǎn)率可能導(dǎo)致存活兒腦損傷。本研究9例顱腦超聲異常的存活兒中8例為早產(chǎn)，其中DCDA雙胎的平均分娩孕周僅30.29周，DCDA雙胎的腦異常主要由早產(chǎn)引起，而MCDA雙胎產(chǎn)前診斷2例腦軟化，存活兒出生后和產(chǎn)前診斷發(fā)現(xiàn)一致。表明早產(chǎn)兒發(fā)生腦軟化在宮內(nèi)已經(jīng)發(fā)生并延續(xù)至出生后，可能于宮內(nèi)已發(fā)生并與早產(chǎn)共同進一步造成，可見早產(chǎn)對存活兒的危害較大。目前隨訪中3例存活兒CDCC評分低下(矯正6個月胎齡)，包括2例存活兒出生時即顯示頭顱超聲異常和1例出生時未見頭顱超聲異常，但后期隨訪中CDCC評分低下及出現(xiàn)主動語言減少等臨床表現(xiàn)。由于早產(chǎn)兒腦血管調(diào)節(jié)機制未發(fā)育完全，因此需更長時間的神經(jīng)發(fā)育隨訪及更遠(yuǎn)期預(yù)后。由于部分孕婦在發(fā)現(xiàn)sIUFD行產(chǎn)前進一步檢查前已分娩或因個人原因納入病例未全部行MRI等檢查，并不能充分評估產(chǎn)前宮內(nèi)胎兒情況，需繼續(xù)深入研究。

3.4 sIUFD的孕期監(jiān)測及終止妊娠時機 sIUFD發(fā)生后，建議對存活兒進行全面檢查，包括超聲估測胎兒結(jié)構(gòu)發(fā)育情況、胎兒血流動力學(xué)指標(biāo)監(jiān)測(大腦中動脈、臍動脈血流、靜脈導(dǎo)管等)、生長指標(biāo)及羊水量等，推薦每2周行1次超聲檢查。超聲、核磁檢查是評估胎兒腦部發(fā)育的主要檢查方法，核磁因軟組織對比性強、高分辨率等優(yōu)點在評估腦發(fā)育上優(yōu)于超聲檢查。Griffiths等[14]通過對68例存活兒進行腦部檢查顯示，核磁相比于超聲更能發(fā)現(xiàn)異常(13.2% vs 4.4%)。但sIUFD發(fā)生后多久行核磁檢查尚存爭議。有研究表明[15]，有的sIUFD發(fā)生1～2天行胎兒頭顱核磁檢查發(fā)現(xiàn)病變，有的2周后發(fā)現(xiàn)病變，即存活兒的腦損傷既有sIUFD當(dāng)時發(fā)生的也有間隔一段時間后發(fā)生的，腦損傷的病情是動態(tài)變化的。30～34孕周是評估胎兒腦皮質(zhì)發(fā)育的最佳時期[16]，故建議妊娠30～34孕周行核磁檢查來評估胎兒腦發(fā)育情況，條件允許可在出生后行二次核磁檢查。本文中MCDA組中2例腦軟化產(chǎn)前均為核磁發(fā)現(xiàn)，表明MRI對腦白質(zhì)損傷更為敏感，MRI更能識別腦損傷，聯(lián)合影像學(xué)檢查盡可能產(chǎn)前早發(fā)現(xiàn)可能存在的腦損傷，組織多學(xué)科如新生兒科、影像科等多學(xué)科會診，共同評估存活兒預(yù)后。目前對sIUFD的分娩時機尚存爭議，需綜合絨毛膜性、孕周等各因素制定個體化方案。對于無合并癥的DCDA雙胎，妊娠37周分娩可減少胎死宮內(nèi)的發(fā)生，妊娠38周分娩可能降低新生兒發(fā)病率但同時可能增加圍產(chǎn)兒的死亡風(fēng)險，且最晚不宜超過妊娠38周分娩[17]。有學(xué)者[18]認(rèn)為，神經(jīng)損傷往往在sIUFD發(fā)生瞬間宮內(nèi)急性輸血所致，即使立即分娩也不能改變神經(jīng)損傷，反而增加早產(chǎn)率，對于無合并癥的MCDA雙胎，推薦嚴(yán)密觀察至37孕周終止妊娠。本文中，MCDA雙胎與DCDA雙胎的分娩孕周相似，妊娠中期發(fā)生sIUFD的分娩孕周大于妊娠晚期發(fā)生sIUFD。

綜上所述，雙胎發(fā)生sIUFD對存活兒有潛在影響，不同的絨毛膜性、胎死孕周、終止妊娠時間會影響sIUFD的妊娠結(jié)局。本研究為小樣本量的回顧性研究，部分患者受臨床條件限制未行產(chǎn)前MRI檢查。發(fā)生sIUFD時，應(yīng)加強孕期母兒監(jiān)測，建議產(chǎn)前產(chǎn)后均對存活兒行神經(jīng)影像學(xué)檢查，并評估神經(jīng)發(fā)育的情況及進行遠(yuǎn)期發(fā)育隨訪。